Archivos para mayo 2011

Insulina

Insulina

La insulina es la hormona hipoglucemiante. Como tal, su función primaria es reducir la concentración de glucosa en sangre (glucemia) promoviendo su transporte al interior de las células, pero sólo actúa en este sentido sobre el tejido adiposo (adipocitos), el músculo (fibras musculares o miocitos) y el corazón (fibras cardiacas o miocardiocitos). La insulina realiza esta función activando el transportador de glucosa GLUT4, que sólo se encuentra en la membrana plasmática de esas células. La glucosa es una sustancia poco polar, y como tal puede difundir libremente por las membranas de las células. Sin embargo, todas las células tienen transportadores específicos de glucosa para acelerar su tránsito a través de sus membranas, pero el único transportador dependiente de insulina está sólo en las células citadas, las cuales tienen además transportadores no dependientes de insulina.

Los transportadores de glucosa son proteínas integradas en la membrana plasmática de las células que permiten o facilitan el transporte de sustancias específicas en ambos sentidos (del medio extracelular al citoplasma, o en sentido contrario, de acuerdo con las condiciones termodinámicas). Se conocen hasta doce transportadores diferentes de glucosa (véase la Tabla 1) [1, 2]. El más general y más ubicuo es GLUT1. El transportador GLUT3 se encuentra sólo en el cerebro, y GLUT4 (que se encuentra en los músculos, el corazón y el tejido adiposo) es el único de los doce sensible a la insulina. Así, la mayoría de las células no necesitan insulina para consumir glucosa.

1. Medina, R. A. & Owen, G. I. (2002) Glucose transporters: expression, regulation and cancer. Biological Research, 35, 9-26.

2. Maher, F., Vannucci, S. J. & Simpson, I. A. (994) Glucose transporter proteins in brain. FASEB Journal, 8, 1003-1011.

Tabla 1. Transportadores de glucosa (GLUT) en diversos tejidos

En algunos textos, sin embargo, se atribuye erróneamente a la insulina la función de ser una hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células. Esta suposición no tiene sentido y es insostenible. Realmente no hay ningún dato o motivo lógico que pueda apoyar esa idea, pero hay muchos que demuestran fuertemente que la insulina juega un papel muy diferente:

(a) La razón principal de esta proposición se basa en primer lugar en la lógica del metabolismo: como una manera de suministrar energía a las células, actividad de la glucólisis no puede depender de una señal hormonal (externa) y menos de una hormona cuya vida es tan sólo unos minutos. Una señal externa, como la adrenalina o glucagón, puede preparar el medio extracelular, aumentando la glucosa en la sangre, lista para consumir, pero el consumo de glucosa por cada célula para satisfacer sus necesidades de energía deben regularse por señales intracelulares, que dependerán de sus necesidades particulares de energía.

(b) Todas las células consumen glucosa en mayor o menor grado, preferentemente como combustible energético, pero también como precursor de muchos productos metabólicos, y como puede verse en la tabla 1, la insulina no interviene en el transporte de glucosa en la mayoría de los tejidos.

(c) Hay varias hormonas hiperglucémicas: principalmente glucagón, adrenalina, los glucocorticoides (cortisona y cortisol), y la hormona del crecimiento. Todas ellas promueven un aumento de la glucemia, aunque por diferentes motivos. Cada una tiene una función específica y su secreción obedece a necesidades especiales que demandan tejidos específicos o funciones específicas del organismo, y se segregan respondiendo a estímulos diferentes, de acuerdo con cada caso:

Glucagon. El glucagon es una hormona glucostática cuyo efecto es antagónico al de la insulina. Lo segregan las células a del páncreas cuando disminuye la glucemia. Actúa sobre el hígado promoviendo la liberación de glucosa a la sangre a partir del glucógeno hepático para equilibrar la glucemia.

Adrenalina y las demás catecolaminas. La adrenalina es la hormona del estrés. Se segrega por las células de la médula adrenal respondiendo a estímulos del sistema nervioso central para aumentar la concentración de glucosa en sangre cuando es previsible que haya un aumento de consumo de glucosa.

Glucocorticoides. Los glucocorticoides son hormonas segregadas por la corteza adrenal que activan la síntesis de glucosa y de glucógeno (gluconeogénesis) en el hígado y en el riñón. Su efecto hiperglucemiante es un efecto indirecto de esta actividad.

Hormona del crecimiento. Hormona que regula el crecimiento de los tejidos. Su efecto hiperglucemiante es un efecto general para esta función.

Sin embargo, frente a tantas hormonas hiperglucémicas, la insulina es la única hipoglucemica, lo que indica que el significado de la hormona cuya función es reducir la glucosa de la sangre no es un proceso para suministrar combustible de energía a las células para diferentes propósitos, sino sólo una vía para nivelar la glucemia. Cada hormona hiperglucémica se segrega como respuesta a un estímulo específico diferente, que representa una necesidad metabólica específica. Por el contrario, los mecanismos que producen la secreción de insulina dependen exclusivamente del nivel de glucosa en sangre. Así, el papel de la insulina, de acuerdo con el estímulo que promueve su secreción, no está relacionado con las necesidades de energía de las células, sino estrictamente con el nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, debemos concluir que la insulina no es una hormona que trabaje al servicio las células, sino al servicio de la sangre, ya que su objetivo no está relacionado con el metabolismo celular, sino con la homeostasis sanguínea.

(d) Hace años se supuso que el cerebro no podía utilizar ácidos grasos como combustible, sino sólo glucosa. Sin embargo, esta suposición carecía de base; era un error sin fundamento y sin datos que la apoyasen. A partir de los años 1950, y con muchos resultados confirmados en la década siguiente y sobre todo en la última década de los años 2000, se sabe que el cerebro, y específicamente las neuronas, pueden consumir ácidos grasos como combustible energético ya que tienen todas las enzimas para su degradación.

No obstante, el cerebro es un buen consumidor de glucosa, que usa preferentemente como combustible energético, y sin embargo, las neuronas no necesitan insulina, ya que esta hormona no influye en la actividad de su transportador específico de glucosa GLUT3. Además, la insulina no se segrega en el período de ayuno, lo que indica que cuando la glucemia es normal se preserva la glucosa de la sangre (evitando su consumo excesivo por otros tejidos) para ser utilizada por el cerebro, pues la insulina favorecería su uso por el músculo, adiposo y corazón, dejando el cerebro sin alimentación. Estos datos nuevamente demuestran que el papel erróneamente asignado a la insulina como hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células no tiene sentido. Si la insulina fuese necesaria para el consumo normal de glucosa por las células, sería el cerebro, que es el órgano más dependiente de su consumo, quien debería tener su transportador sensible a la insulina. Esta ausencia de insulina en períodos donde los tejidos deben tener glucosa disponible regularmente, indica otra vez que el papel de la insulina es realmente una hormona exclusivamente hipoglucemiante, lo que realmente significa que la hipoglicemia no es sólo su efecto, sino su función real. Véase: Insulina, glucemia y glucostasis (póster).

(e) Las células musculares son grandes consumidoras de glucosa, y están entre las más sensibles a la insulina, con el transportador de glucosa GLUT4. Sin embargo, estas células no necesitan insulina para consumir glucosa porque también tienen otros transportadores de glucosa no sensibles a la insulina (GLUT1, GLUT10 y GLUT11) glucólisis muscular no necesitamos que funcione. Es sabido que el ejercicio físico reduce los niveles de glucosa de la sangre. Los diabéticos saben que cuando hacen ejercicio físico pueden reducir su dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes consiguiendo mejores niveles de glucosa que con una vida sedentaria. Esto demuestra claramente que el músculo no necesita insulina para trabajar.

¿Por qué la insulina activa específicamente la entrada de glucosa sólo en las células musculares, corazón y adiposo? La explicación es sencilla: la insulina, como hormona hipoglucemiante debe eliminar el exceso de glucosa y el recurso que se usa para ello es forzar su entrada en las células que más lo pueden soportar porque son buenas consumidoras de glucosa: músculo y corazón, como material energético, y tejido adiposo, para convertirla en grasa que se va a acumular allí. Pero esto no significa que esas células necesiten una sobrecarga de glucosa.

Con independencia de activar la captación de glucosa en adiposo, músculo y corazón, la insulina ejerce otras funciones metabólicas: aumenta la biosíntesis de grasa (ácidos grasos y triglicéridos) en hígado y tejido adiposo (tejidos mayoritarios de síntesis de grasa) activando la expresión génica de todas las enzimas del proceso: acetil-CoA carboxilasa [3,4], ácido graso sintasa [5,7] y glicerol 3-fosfato aciltransferasa [5,8]. Los efectos sobre los genes de sintasa y transferasa también son activados por glucosa directamente [9]. Además, la insulina aumenta este efecto indirectamente evitando el consumo de grasa al reprimir la expresión génica de la enzima piruvato carboxilasa; véase anaplerosis. Es importante insistir en este punto: al regular la insulina la expresión de estos genes, estos efectos son muy duraderos, y se pueden tardar semanas o meses en recuperar su expresión normal. Véase una revisión de estos efectos en [8].

3. Mabrouk, G. M., Helmy, I. M., Thampy, K. G. & Wakil, S. J. (1990) Acute hormonal control of acetyl-CoA carboxylase. Journal of Biological Chemistry 265, 6330-6338.

4. Witters, L. A. & Kemp, B. E. (1992) Insulin activation of acetyl-CoA carboxylase accompanied by inhibition of the 5’-AMP activated protein kinase. Journal of Biological Chemistry 267, 2864-2867.

5. Sul, H. S., Latasa, M.-J., Moon, Y. & Kim, K.-H. (2000) Regulation of the fatty acid synthase promoter by insulin. Journal of Nutrition 130, 315S-320S.

6. Palmer, D. G., Rutter, G. A. & Tavaré, J. M. (2002) Insulin-stimulated fatty acid synthase gene expression does not require increased sterol response element binding protein 1 transcription in primary adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications 291, 439-443.

7. Wang, Y. et al. (2004) The human fatty synthase gene and the novo lipogenesis are coordinately regulated in human adipose tissue. Journal Nutrition 134, 1032-1038.

8. Ferré (1999) Regulation of gene expression by glucose. Proceedings of the Nutrition Society 58, 621-623.

9. O’Brien, R. M. & Granner, D. K. (1996) Regulation of gene expression by insulin. Physiological Reviews 76, 1109-1161.

La conclusión final de estos efectos es que una dieta muy rica en hidratos de carbono, aunque baja en grasa -o incluso libre de grasa- al producir un aumento considerable de la glucemia promueve la secreción de insulina, lo que activa la síntesis de grasa y su acumulación. Así, la mayor parte de los hidratos de carbono de la dieta se transforma en ácidos grasos y finalmente en triglicéridos [5-9].

Estos efectos no se producen cuando la glucemia tiene su nivel basal (5 mM, equivalente a 90 mg/100 mL), porque esta situación no promueve la secreción de insulina. En estas condiciones no se activa la síntesis de grasa, y la enzima piruvato carboxilasa puede desempeñar su papel anaplerótico permitiendo su degradación. Estos efectos señalan una vez más que la insulina no es una hormona para regular el consumo de glucosa por tejidos para producir ATP, sino para eliminar el exceso de glucosa convirtiéndola en ácidos grasos, promoviendo la obesidad, que es un hecho bien conocido.

Por lo tanto, debe concluirse que la actividad de la insulina está relacionada con el estado homeostático global del cuerpo, cuya función es mantener el nivel de glucosa en sangre baja, obligando a su consumo por algunas células particulares, en lugar de a las necesidades de energía interna de las células. La breve duración de insulina (unos minutos), demuestra que su función es resolver estados críticos de emergencia o de peligro. La insulina no es una hormona necesaria para permitir a las células a consumir glucosa, sino sólo una dispositivo para forzar su consumo rápido, a fin de reducir el nivel de glucosa en sangre cuando la dieta tiene exceso de hidratos de carbono, o cuando otras hormonas (principalmente adrenalina) la han elevado demasiado, y la actividad del cuerpo no ha sido capaz para dar cuenta para ello (un estrés no resuelto).

La causa de la confusión sobre la función de la insulina probablemente se debe a que se ha notado que la capacidad de las células musculares para consumir glucosa puede aumentarse con la influencia de la insulina, y esto probablemente ha llevado a la idea de que la insulina es necesaria para mantener la actividad muscular, y la idea se ha generalizado, extendiéndola a otras células, sin fundamento. Sin embargo, esto no es así. El principal combustible energético del músculo rojo y del corazón no es la glucosa sino los ácidos grasos, mientras que la glucosa es un combustible alternativo secundario (y especial para movimientos rápidos). Este error es sin duda una de las causas de la falta de comprensión de la diabetes. La explicación que aquí presentamos sugiere nuevas formas de lucha contra la diabetes, que explicamos en esta página web. Véase diabetes y metabolismo del ejercicio físico.

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