Insulina

Insulina

La insulina es la hormona hipoglucemiante. Como tal, su función primaria es reducir la concentración de glucosa en sangre (glucemia) promoviendo su transporte al interior de las células, pero sólo actúa en este sentido sobre el tejido adiposo (adipocitos), el músculo (fibras musculares o miocitos) y el corazón (fibras cardiacas o miocardiocitos). La insulina realiza esta función activando el transportador de glucosa GLUT4, que sólo se encuentra en la membrana plasmática de esas células. La glucosa es una sustancia poco polar, y como tal puede difundir libremente por las membranas de las células. Sin embargo, todas las células tienen transportadores específicos de glucosa para acelerar su tránsito a través de sus membranas, pero el único transportador dependiente de insulina está sólo en las células citadas, las cuales tienen además transportadores no dependientes de insulina.

Los transportadores de glucosa son proteínas integradas en la membrana plasmática de las células que permiten o facilitan el transporte de sustancias específicas en ambos sentidos (del medio extracelular al citoplasma, o en sentido contrario, de acuerdo con las condiciones termodinámicas). Se conocen hasta doce transportadores diferentes de glucosa (véase la Tabla 1) [1, 2]. El más general y más ubicuo es GLUT1. El transportador GLUT3 se encuentra sólo en el cerebro, y GLUT4 (que se encuentra en los músculos, el corazón y el tejido adiposo) es el único de los doce sensible a la insulina. Así, la mayoría de las células no necesitan insulina para consumir glucosa.

1. Medina, R. A. & Owen, G. I. (2002) Glucose transporters: expression, regulation and cancer. Biological Research, 35, 9-26.

2. Maher, F., Vannucci, S. J. & Simpson, I. A. (994) Glucose transporter proteins in brain. FASEB Journal, 8, 1003-1011.

Tabla 1. Transportadores de glucosa (GLUT) en diversos tejidos

En algunos textos, sin embargo, se atribuye erróneamente a la insulina la función de ser una hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células. Esta suposición no tiene sentido y es insostenible. Realmente no hay ningún dato o motivo lógico que pueda apoyar esa idea, pero hay muchos que demuestran fuertemente que la insulina juega un papel muy diferente:

(a) La razón principal de esta proposición se basa en primer lugar en la lógica del metabolismo: como una manera de suministrar energía a las células, actividad de la glucólisis no puede depender de una señal hormonal (externa) y menos de una hormona cuya vida es tan sólo unos minutos. Una señal externa, como la adrenalina o glucagón, puede preparar el medio extracelular, aumentando la glucosa en la sangre, lista para consumir, pero el consumo de glucosa por cada célula para satisfacer sus necesidades de energía deben regularse por señales intracelulares, que dependerán de sus necesidades particulares de energía.

(b) Todas las células consumen glucosa en mayor o menor grado, preferentemente como combustible energético, pero también como precursor de muchos productos metabólicos, y como puede verse en la tabla 1, la insulina no interviene en el transporte de glucosa en la mayoría de los tejidos.

(c) Hay varias hormonas hiperglucémicas: principalmente glucagón, adrenalina, los glucocorticoides (cortisona y cortisol), y la hormona del crecimiento. Todas ellas promueven un aumento de la glucemia, aunque por diferentes motivos. Cada una tiene una función específica y su secreción obedece a necesidades especiales que demandan tejidos específicos o funciones específicas del organismo, y se segregan respondiendo a estímulos diferentes, de acuerdo con cada caso:

Glucagon. El glucagon es una hormona glucostática cuyo efecto es antagónico al de la insulina. Lo segregan las células a del páncreas cuando disminuye la glucemia. Actúa sobre el hígado promoviendo la liberación de glucosa a la sangre a partir del glucógeno hepático para equilibrar la glucemia.

Adrenalina y las demás catecolaminas. La adrenalina es la hormona del estrés. Se segrega por las células de la médula adrenal respondiendo a estímulos del sistema nervioso central para aumentar la concentración de glucosa en sangre cuando es previsible que haya un aumento de consumo de glucosa.

Glucocorticoides. Los glucocorticoides son hormonas segregadas por la corteza adrenal que activan la síntesis de glucosa y de glucógeno (gluconeogénesis) en el hígado y en el riñón. Su efecto hiperglucemiante es un efecto indirecto de esta actividad.

Hormona del crecimiento. Hormona que regula el crecimiento de los tejidos. Su efecto hiperglucemiante es un efecto general para esta función.

Sin embargo, frente a tantas hormonas hiperglucémicas, la insulina es la única hipoglucemica, lo que indica que el significado de la hormona cuya función es reducir la glucosa de la sangre no es un proceso para suministrar combustible de energía a las células para diferentes propósitos, sino sólo una vía para nivelar la glucemia. Cada hormona hiperglucémica se segrega como respuesta a un estímulo específico diferente, que representa una necesidad metabólica específica. Por el contrario, los mecanismos que producen la secreción de insulina dependen exclusivamente del nivel de glucosa en sangre. Así, el papel de la insulina, de acuerdo con el estímulo que promueve su secreción, no está relacionado con las necesidades de energía de las células, sino estrictamente con el nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, debemos concluir que la insulina no es una hormona que trabaje al servicio las células, sino al servicio de la sangre, ya que su objetivo no está relacionado con el metabolismo celular, sino con la homeostasis sanguínea.

(d) Hace años se supuso que el cerebro no podía utilizar ácidos grasos como combustible, sino sólo glucosa. Sin embargo, esta suposición carecía de base; era un error sin fundamento y sin datos que la apoyasen. A partir de los años 1950, y con muchos resultados confirmados en la década siguiente y sobre todo en la última década de los años 2000, se sabe que el cerebro, y específicamente las neuronas, pueden consumir ácidos grasos como combustible energético ya que tienen todas las enzimas para su degradación.

No obstante, el cerebro es un buen consumidor de glucosa, que usa preferentemente como combustible energético, y sin embargo, las neuronas no necesitan insulina, ya que esta hormona no influye en la actividad de su transportador específico de glucosa GLUT3. Además, la insulina no se segrega en el período de ayuno, lo que indica que cuando la glucemia es normal se preserva la glucosa de la sangre (evitando su consumo excesivo por otros tejidos) para ser utilizada por el cerebro, pues la insulina favorecería su uso por el músculo, adiposo y corazón, dejando el cerebro sin alimentación. Estos datos nuevamente demuestran que el papel erróneamente asignado a la insulina como hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células no tiene sentido. Si la insulina fuese necesaria para el consumo normal de glucosa por las células, sería el cerebro, que es el órgano más dependiente de su consumo, quien debería tener su transportador sensible a la insulina. Esta ausencia de insulina en períodos donde los tejidos deben tener glucosa disponible regularmente, indica otra vez que el papel de la insulina es realmente una hormona exclusivamente hipoglucemiante, lo que realmente significa que la hipoglicemia no es sólo su efecto, sino su función real. Véase: Insulina, glucemia y glucostasis (póster).

(e) Las células musculares son grandes consumidoras de glucosa, y están entre las más sensibles a la insulina, con el transportador de glucosa GLUT4. Sin embargo, estas células no necesitan insulina para consumir glucosa porque también tienen otros transportadores de glucosa no sensibles a la insulina (GLUT1, GLUT10 y GLUT11) glucólisis muscular no necesitamos que funcione. Es sabido que el ejercicio físico reduce los niveles de glucosa de la sangre. Los diabéticos saben que cuando hacen ejercicio físico pueden reducir su dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes consiguiendo mejores niveles de glucosa que con una vida sedentaria. Esto demuestra claramente que el músculo no necesita insulina para trabajar.

¿Por qué la insulina activa específicamente la entrada de glucosa sólo en las células musculares, corazón y adiposo? La explicación es sencilla: la insulina, como hormona hipoglucemiante debe eliminar el exceso de glucosa y el recurso que se usa para ello es forzar su entrada en las células que más lo pueden soportar porque son buenas consumidoras de glucosa: músculo y corazón, como material energético, y tejido adiposo, para convertirla en grasa que se va a acumular allí. Pero esto no significa que esas células necesiten una sobrecarga de glucosa.

Con independencia de activar la captación de glucosa en adiposo, músculo y corazón, la insulina ejerce otras funciones metabólicas: aumenta la biosíntesis de grasa (ácidos grasos y triglicéridos) en hígado y tejido adiposo (tejidos mayoritarios de síntesis de grasa) activando la expresión génica de todas las enzimas del proceso: acetil-CoA carboxilasa [3,4], ácido graso sintasa [5,7] y glicerol 3-fosfato aciltransferasa [5,8]. Los efectos sobre los genes de sintasa y transferasa también son activados por glucosa directamente [9]. Además, la insulina aumenta este efecto indirectamente evitando el consumo de grasa al reprimir la expresión génica de la enzima piruvato carboxilasa; véase anaplerosis. Es importante insistir en este punto: al regular la insulina la expresión de estos genes, estos efectos son muy duraderos, y se pueden tardar semanas o meses en recuperar su expresión normal. Véase una revisión de estos efectos en [8].

3. Mabrouk, G. M., Helmy, I. M., Thampy, K. G. & Wakil, S. J. (1990) Acute hormonal control of acetyl-CoA carboxylase. Journal of Biological Chemistry 265, 6330-6338.

4. Witters, L. A. & Kemp, B. E. (1992) Insulin activation of acetyl-CoA carboxylase accompanied by inhibition of the 5’-AMP activated protein kinase. Journal of Biological Chemistry 267, 2864-2867.

5. Sul, H. S., Latasa, M.-J., Moon, Y. & Kim, K.-H. (2000) Regulation of the fatty acid synthase promoter by insulin. Journal of Nutrition 130, 315S-320S.

6. Palmer, D. G., Rutter, G. A. & Tavaré, J. M. (2002) Insulin-stimulated fatty acid synthase gene expression does not require increased sterol response element binding protein 1 transcription in primary adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications 291, 439-443.

7. Wang, Y. et al. (2004) The human fatty synthase gene and the novo lipogenesis are coordinately regulated in human adipose tissue. Journal Nutrition 134, 1032-1038.

8. Ferré (1999) Regulation of gene expression by glucose. Proceedings of the Nutrition Society 58, 621-623.

9. O’Brien, R. M. & Granner, D. K. (1996) Regulation of gene expression by insulin. Physiological Reviews 76, 1109-1161.

La conclusión final de estos efectos es que una dieta muy rica en hidratos de carbono, aunque baja en grasa -o incluso libre de grasa- al producir un aumento considerable de la glucemia promueve la secreción de insulina, lo que activa la síntesis de grasa y su acumulación. Así, la mayor parte de los hidratos de carbono de la dieta se transforma en ácidos grasos y finalmente en triglicéridos [5-9].

Estos efectos no se producen cuando la glucemia tiene su nivel basal (5 mM, equivalente a 90 mg/100 mL), porque esta situación no promueve la secreción de insulina. En estas condiciones no se activa la síntesis de grasa, y la enzima piruvato carboxilasa puede desempeñar su papel anaplerótico permitiendo su degradación. Estos efectos señalan una vez más que la insulina no es una hormona para regular el consumo de glucosa por tejidos para producir ATP, sino para eliminar el exceso de glucosa convirtiéndola en ácidos grasos, promoviendo la obesidad, que es un hecho bien conocido.

Por lo tanto, debe concluirse que la actividad de la insulina está relacionada con el estado homeostático global del cuerpo, cuya función es mantener el nivel de glucosa en sangre baja, obligando a su consumo por algunas células particulares, en lugar de a las necesidades de energía interna de las células. La breve duración de insulina (unos minutos), demuestra que su función es resolver estados críticos de emergencia o de peligro. La insulina no es una hormona necesaria para permitir a las células a consumir glucosa, sino sólo una dispositivo para forzar su consumo rápido, a fin de reducir el nivel de glucosa en sangre cuando la dieta tiene exceso de hidratos de carbono, o cuando otras hormonas (principalmente adrenalina) la han elevado demasiado, y la actividad del cuerpo no ha sido capaz para dar cuenta para ello (un estrés no resuelto).

La causa de la confusión sobre la función de la insulina probablemente se debe a que se ha notado que la capacidad de las células musculares para consumir glucosa puede aumentarse con la influencia de la insulina, y esto probablemente ha llevado a la idea de que la insulina es necesaria para mantener la actividad muscular, y la idea se ha generalizado, extendiéndola a otras células, sin fundamento. Sin embargo, esto no es así. El principal combustible energético del músculo rojo y del corazón no es la glucosa sino los ácidos grasos, mientras que la glucosa es un combustible alternativo secundario (y especial para movimientos rápidos). Este error es sin duda una de las causas de la falta de comprensión de la diabetes. La explicación que aquí presentamos sugiere nuevas formas de lucha contra la diabetes, que explicamos en esta página web. Véase diabetes y metabolismo del ejercicio físico.

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Aminoácidos esenciales

Aminoácidos esenciales

Las proteínas de todos los organismos, a excepción de unas pocas bacterias, están formadas por veinte aminoácidos: ácido aspártico, ácido glutámico, alanina, arginina, asparagina, cisteína, fenilalanina, glicina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, serina, treonina, tirosina, triptófano y valina. Además de su papel como material proteico, muchos de estos aminoácidos realizan otras funciones metabólicas, interviniendo en muchos otros procesos, como material básico de construcción para la síntesis de otros productos, o como coenzimas que intervienen en diversas reacciones. Todos estos aminoácidos (a excepción de la glicina)  deben tener la configuración L. los aminoácidos D no pueden realizar sus funciones metabólicas. La glicina, debido a su estructura simple, no tiene ningún carbono asimétrico, y por tanto, no puede adoptar la configuración L o D. No puede haber L-glicina, o D-glicina, como en los demás, sino simplemente glicina.

    De estos veinte aminoácidos hay ocho (fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y valina) que nuestro metabolismo no puede sintetizar a partir de otros ingredientes, por lo que deben estar obligatoriamente en la dieta. Esos ocho aminoácidos se han clasificado como aminoácidos esenciales.

    La mayoría de las recomendaciones dietéticas, cuando se refieren a los aminoácidos, se interesan sólo por los ocho esenciales, dando poca o ninguna importancia a los demás, puesto que se supone que a partir de los ocho citados, nuestro metabolismo puede sintetizar el resto. No obstante, esa suposición es extremadamente simplista; no obedece a la realidad, y tiene muy poco valor práctico, por los motivos que exponemos a continuación.

Revisión crítica de los aminoácidos esenciales

Aquí presentamos una revisión crítica sobre el concepto de aminoácidos esenciales. Con arreglo a este razonamiento concluimos que la lista de los ocho clásicos debe ampliarse a trece, por diferentes motivos. En lo que sigue, explicamos los motivos por los que deben añadirse los nuevos.

1. Los ocho clásicos (fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y valina) por imposibilidad bioquímica.

Estos ocho aminoácidos son estrictamente esenciales ya que existe una imposibilidad bioquímica para su biosíntesis, al no contar el metabolismo animal con las enzimas necesarias para sintetizarlos a partir de cualquier otro ingrediente. Esto es una realidad bien comprobada, por lo que estos ochos figuran en nuestra lista, en el primer grupo.

2. Histidina, por incapacidad bioquímica.

La histidina ha estado mucho tiempo sin considerarse aminoácido esencial, ya que su ruta de biosíntesis es operativa en los animales, al menos, en algunos de ellos, incluido el hombre, pero no en la rata.

    Sin embargo, se ha comprobado que en la infancia, el metabolismo humano no tiene suficiente capacidad para sintetizar toda la histidina que necesita. En la actualidad hay muchos autores que reconocen que la histidina es esencial, por motivos empíricos, y que debe estar, por tanto, presente en la dieta [1]. En cualquier caso, nosotros preferimos resolver esta controversia añadiéndolo a la lista, por las razones apuntadas arriba.

3. Tirosina y Cisteína, por dependencia bioquímica.

Tirosina

La fenilalanina y la tirosina son dos aminoácidos proteicos, que se encuentran en cantidades moderadas (2-5%) en prácticamente todas las proteínas de una dieta habitual. El metabolismo de los animales, incluida la especie humana no puede sintetizar fenilalanina a partir de otros ingredientes de la dieta, y sólo puede fabricar tirosina a partir de fenilalanina. Por este motivo, de estos dos, sólo se le ha dado el rango de esencial a éste último, pues se supone que si la dieta contiene suficiente cantidad de fenilalanina, el metabolismo podrá cubrir con ella ambas necesidades. A efectos prácticos, sin embargo, esta clasificación tiene poco interés, ya que las fuentes de fenilalanina lo son también de tirosina, ya que estos dos aminoácidos, pero analizando con cuidado el papel que desempeña cada uno llegamos a una conclusión importante que obliga a corregir esta clasificación.

      La fenilalanina es un aminoácido cuyo destino metabólico (aparte de su incorporación a las proteínas) es exclusivamente su transformación en tirosina. Sin embargo, la tirosina tiene asignada una elevada responsabilidad metabólica, ya que es el precursor de varios productos, algunos de los cuales son de uso abundante: las catecolaminas (dopa, dopamina, adrenalina y noradrenalina), la hormona tiroxina, y otros productos, como la melanina. Si quisiésemos cubrir todas esas necesidades partiendo exclusivamente de la fenilalanina, estaríamos sobrecargando la reacción de conversión de fenilalanina en tirosina (fenilalanina hidroxilasa), una reacción compleja que depende de la coenzima tetrahidrobiopterina (la cual quizá sea también una vitamina), y al ser una oxidasa que trabaja con oxígeno molecular puede ser fuente de radicales libres de oxígeno, con el consiguiente riesgo de estrés oxidativo. No tiene sentido, pues, nutrir la fuente de todos esos procesos con un precursor que se usaría minoritariamente como tal, cuando su principal aplicación puede ser suministrada directamente incorporando la cantidad pertinente de tirosina en la dieta. Además, la sobrecarga de fenilalanina, podría provocar que parte de ella se desviase hacia los ácidos fenilpirúvico y fenilacético, y estos productos pueden provocar trastornos metabólicos bien conocidos. Es fácil evitar todos estos problemas si en la dieta hay suficiente cantidad de tirosina. Por tanto, la tirosina debe considerarse como un ingrediente necesario en la dieta, al menos igual que la fenilalanina, o incluso más necesario.

Cisteína

Con la cisteína ocurre un fenómeno similar. Nuestro metabolismo puede sintetizar este aminoácido, pero sólo a expensas de la metionina (esencial en el primer grupo). Por tanto, la ausencia de cisteína en la dieta obligaría a duplicar la cantidad de metionina, y esto sería un esfuerzo inútil pues la conversión obligada de metionina en cisteína produciría un exceso de homoserina como producto residual, que tendría que transformarse en a-cetobutirato; en principio, esa ruta no parece tener problemas, pero la ausencia de cisteína en la dieta vuelve a ser, una forma de forzar el metabolismo.

4. Arginina, por imposibilidad biofísica.

La arginina es un intermediario de la ruta de síntesis de urea (el ciclo de la urea), y nuestro metabolismo la fabrica en grandes cantidades. De acuerdo con esto, podría pensarse -y así figura en los libros de texto- que el metabolismo puede usar la ruta de síntesis de urea también para fabricar arginina, sin más que desviándola de allí; véase, por ejemplo, el mapa clásico del Prof. Michal [2].

    Sin embargo, la biosíntesis de urea no es tan sencilla como lo muestran los textos básicos, donde el ciclo de la urea aparece como una ruta secuencial en la que las enzimas que participan son independientes y están distribuidas aleatoriamente en el espacio, de forma que los productos intermedios han de pasar de una a otra por difusión libre al medio. Si eso fuese así, cualquiera de estos intermediarios podría intercambiarse libremente con el exterior, de forma que el flujo de carbono podría desviarse hacia otros destinos partiendo de cualquier intermediario, o bien, cualquier intermediario de esta ruta producido en otra, o procedente del exterior, podría incorporarse directamente a ésta.

    Sin embargo, esto no es así. A finales de los años ochenta, el grupo de Luisa Raijman, en la University of Southern California (USC), estudiando la organización biofísica del ciclo de la urea, demostró por primera vez, con unos elegantes experimentos, la existencia del fenómeno de channelling en el metabolismo celular [2].

    El channelling es una asociación física ordenada de enzimas que participan secuencialmente en una ruta de transformación, de forma que el producto de una, y sustrato de la siguiente se traspasa directamente de la primera a la segunda, sin tener que difundir al medio. Es decir, el channelling significa un alto grado de organización estructural biofísica del metabolismo, en el campo de la arquitectura molecular de las células [3]. Una ruta metabólica con channelling tiene ventajas cinéticas obvias: tiene menor tiempo de respuesta, ya que los metabolitos intermedios no tienen que difundir para encontrarse con la siguiente enzima, y esto reduce evidentemente el tiempo para alcanzar el estado estacionario; además, esto significa un ahorro de espacio y de electrolitos, de manera que las enzimas pueden trabajar con una concentración local de sustratos elevada sin que aumente la osmolaridad general del medio, y se consigue, en definitiva mayor flujo, pues las enzimas actúan con el máximo grado de saturación.

    En general, las enzimas, como proteínas que son, tienen tendencia a asociarse. La cuestión es si una determinada asociación específica entre dos enzimas particulares puede tener ventajas selectivas en la evolución, que lleven a determinar su consistencia. Y puesto que el channelling significa una mejora cinética, es de esperar, desde el punto de vista evolutivo, que su consecución sea un objetivo de la selección natural.

    Sin embargo, la formación de un channelling entre dos enzimas significa que el sustrato intermedio no estará disponible para otras rutas divergentes que pudiesen formarse en ese posible punto de bifurcación, o para otras rutas convergentes, puesto que el channelling encierra el metabolito. Por tanto, el channelling puede tener obvias ventajas selectivas cuando se trata de aumentar el rendimiento cinético de una ruta, pero aísla esa ruta quitándole versatilidad al metabolismo, igual que una autovía tiene muy pocos puntos de comunicación con el exterior, mientras que en una calle se puede entrar o salir por cualquier encrucijada. La autovía es muy rápida pero es poco o nada versátil.

    Luisa Raijman estudió el funcionamiento del ciclo de la urea en hepatocitos aislados de rata permeabilizados con a-toxina de Staphylococcus aureus. Esta toxina ataca a las membranas plasmáticas de las células eucarióticas formando pequeños poros que permiten el libre intercambio de metabolitos pero no de macromoléculas, de forma que las células mantienen su integridad, pero su metabolismo es accesible desde fuera, pudiéndose controlar las concentraciones de intermediarios como si fuesen variables externas. El grupo de Luisa Raijman puso en marcha el ciclo de la urea en las células permeabilizadas, con bicarbonato, como fuente de CO2, marcado isotópicamente con carbono radiactivo [C-14]. El sistema trabajando en estado estacionario producía urea con un determinado marcaje en el carbono. Cuando el sistema estaba en estado estacionario añadieron arginosuccinato frío a una concentración 200 veces superior a la que habían determinado en el medio, y en otro experimento separado añadieron arginina fría en la misma proporción; estando las células permeabilizadas no había problema para que cualquiera de estos dos productos pudiese atravesar la membrana plasmática y llegase hasta la ruta, ya que estas reacciones ocurren en el citoplasma. Si cada uno de estos productos intermedios (radiactivos) de la ruta estuviese difundiendo libremente al medio, los añadidos se mezclarían con ellos y podrían incorporarse libremente al sistema, siendo atrapados por las enzimas correspondientes como sustratos. Entonces, su concentración extremadamente alta, al mezclarse con el intermediario radiactivo de la ruta apagaría la radiactividad de éste, y se observaría un descenso en el contaje de la urea final. Los resultados mostraron que la adición de arginosuccinato frío provocó la disminución de la radiactividad de la urea en un 25%, mientras que la adición de arginina fría no provocó ningún descenso de la radiactividad. La conclusión es que hay un channelling del 75% para el arginosuccinato, y un channelling del 100% para la arginina.

    A finales de la década de 1980 había datos que sugerían la existencia de channelling en varias rutas metabólicas, pero eran sólo indicios indirectos, como balances estequiométricos de flujos que no cuadraban [5,6]. Sin embargo, hasta el trabajo de Luisa Raijman no se habían presentado datos experimentales que lo demostrasen, y por ello, este trabajo marca un hito en el conocimiento del metabolismo.

    La arginina y el arginosuccinato (los dos intermediarios ensayados y en los que Luisa Raijman demostró el channelling) se han quedado, pues, atrapados en el ciclo de la urea, evidentemente con el fin de mejorar el rendimiento cinético de esta ruta que es con toda evidencia una de las más activas del metabolismo, y en concreto, una de las más activas de los hepatocitos. Pero el precio que ha habido que pagar por esta mejora cinética es que, al perder la arginina la comunicación con el exterior, esa ruta ha dejado de cumplir su primitiva función, que era, sin duda, la síntesis de arginina. Y la consecuencia dramática es que la arginina, a pesar de que el metabolismo la produce en grandes cantidades, se ha convertido en un aminoácido esencial para los animales donde haya ocurrido esto; en general ?admitiendo que la rata sea un buen modelo experimental? es de esperar que haya ocurrido así al menos en todos los vertebrados ureotélicos, es decir, en todos los mamíferos. En consecuencia, aunque el hígado humano fabrica diariamente hasta más de 100 gramos diarios de arginina, ésta no queda a disposición del metabolismo para sus usos, entre ellos la incorporación a la estructura de las proteínas como aminoácido proteico.

    De los resultados del trabajo de Luisa Raijman se deduce, pues, que la arginina debe ser clasificada como aminoácido esencial, por causas de imposibilidad biofísica. Estos resultados vienen a confirmar un buen número de observaciones empíricas que se habían ido haciendo desde cerca de treinta años antes, sobre la necesidad de que la dieta contuviese una cierta cantidad de arginina. Véase, en particular, la revisión, muy bien documentada de Willard Visek, publicada en 1984 en Annual Review of Nutrition [7]. En ese trabajo, Visek afirma que “se ha hecho aparente que el criterio clásico de esencialidad (indispensabilidad) o no esencialidad (dispensabilidad) tiene importantes limitaciones, al ir aumentando el conocimiento de la nutrición y su aplicación. Los datos que soportan estas conclusiones proceden principalmente de estudios con histidina y arginina.”

    Once meses después de la publicación del trabajo de Luisa Raijman, un trabajo del grupo de Daly, de la Universidad de Pensilvania [8], reconoce la necesidad de enriquecer la dieta con arginina para el tratamiento de ciertos tumores, y comenta que la clasificación de arginina como no esencial es sólo una cuestión de definición (no de necesidades metabólicas).

    La evidente trascendencia práctica de los experimentos de Luisa Raijman hace que sus resultados no pueden quedarse exclusivamente como una curiosidad para los estudiosos del metabolismo, sino que deben trascender al campo de la nutrición y de la dietética, pues demuestran que la arginina es un aminoácido esencial. Es difícil creer que a estas alturas no se disponga de tablas de composición de alimentos donde vengan las cantidades de todos los aminoácidos (no sólo los ocho esenciales clásicos) en los alimentos comunes -y en especial, en los ricos en proteínas. Los especialistas en metabolismo llevan más de veinte años insistiendo en que la lista de aminoácidos esenciales debe ampliarse, y no sólo la lista, sino sobre todo el concepto, y esas conclusiones no acaban de cuajar en los textos ni en la práctica de los especialistas en nutrición.

5. Glicina, por imposibilidad matemática.

Ver las secciones: Metabolismo de la glicina, Biosíntesis del colágeno, y Teoría de los puntos débiles del metabolismo – Glicina y enfermedades degenerativas.

Comentarios al hilo, sobre el Triptófano y el ácido nicotínico (niacina, o vitamina B3)

El triptófano es un aminoácido esencial, y como tal está en el primer grupo, de forma que su disponibilidad depende estrictamente de su aporte en la dieta. El triptófano es el aminoácido más escaso de todos en la composición de las proteínas, y sin embargo, al igual que la tirosina tiene asignado un importante cometido en el metabolismo, como precursor de varios productos, y entre ellos varios neurotransmisores y hormonas, como la serotonina y la melatonina. El riesgo de deficiencia de triptófano como precursor de serotonina es un hecho bien probado, hasta el punto de que el sistema nervioso ha desarrollado un sistema de recaptación de serotonina a fin de reciclar el neurotransmisor para ahorrar triptófano. El que un producto esencial, tan escaso, tenga tan alta responsabilidad metabólica es otro punto débil del metabolismo.

    Hace unos años se descubrió que el metabolismo humano puede sintetizar el ácido nicotínico (niacina, o vitamina B3) a partir de triptófano, y esto ha hecho que esta vitamina deje de considerarse como tal. Si procediésemos en consecuencia, omitiendo el ácido nicotínico de los suplementos vitamínicos, estaríamos agravando el punto débil del metabolismo del triptófano que estamos comentando, pues estaríamos sobrecargando aún más el uso del triptófano, que, como hemos visto es el aminoácido menos abundante en la dieta.

Conclusiones generales sobre la composición de la dieta

La estrategia correcta para diseñar la dieta idónea no debería ser reducir la lista de vitaminas y compuestos esenciales al mínimo indispensable fijándonos sólo en el mapa metabólico, sino aumentarla todo lo que sea posible. El concepto de aminoácido esencial y de vitamina no debería ser sólo ‘académico’, para consideraciones de papel y lápiz. La estrategia de confeccionar la dieta buscando lo mínimo imprescindible sobre el papel es mala porque puede provocar importantes problemas de tráfico metabólico, y la estrategia lógica no debe ser la de aportar la dieta mínima, como si la nutrición fuese un tour de force al metabolismo, para ponerlo a prueba y ver hasta dónde es capaz de resistir, sino -muy al contrario- darle las cantidades idóneas de sus requerimientos para que trabaje en las mejores condiciones posibles. Por tanto, los aminoácidos citados deberían añadirse a la lista de aminoácidos esenciales; el triptófano debería añadirse a la dieta con regularidad, al menos, cuando se vea que puede haber trastornos neurológicos, problemas de sueño y relajación, intranquilidad persistente, hiperactividad, etc. (esta última conclusión no cambia la clasificación del triptófano como aminoácido esencial), y el ácido nicotínico (vitamina B3) no debe excluirse de la lista de vitaminas aunque podamos fabricarlo a partir del triptófano.

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8. Otros

Líneas de Investigación

8. Otras líneas de Investigación

Enfermedades neurodegenerativas

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Hargindey, S., Orive, G., Anitua, E., Arranz, J. L., Cacabelos, R., Díaz de Otazu, R. & Meléndez Hevia, E. (2008) Hacia un Nuevo enfoque de las enfermedades neurodegenerativas. GenT - The EuroEspes Journal, Junio, No 3, 82-89.

Harguindey, S., Orive, G., Cacabelos, R., Meléndez Hevia, E., Díaz de Otazu, R., Arranz, J. L. & Anitua, E. (2008) An integral approach to the etiopathogenesis of human neurodegenerative diseases (HNDDs) and cancer. Possible therapeutic consequences within the frame of the trophic factor withdrawal syndrome (TFWS) Neuropsychiatric Disease and Treatment, 4, 1073–1087.

Autocatálisis química

Hemos descubierto que la reacción química redox entre el Hg2+ y el Fe2+, que está descrita en los libros de Química de forma trivial (simplemente como Hg2+ + Fe2+ –> Hg+ + Fe3+) es mucho más compleja: se trata de una reacción autocatalítica, debido a una autocatálisis cinética, y en la que además se produce un coloide de mercurio metálico, que a su vez ejerce una acción de catálisis de superficie en la reacción. La existencia de este coloide es también una novedad, pues no se había descrito antes que el mercurio pudiese formar coloides estables en solución. Esta reacción podría ser la base para la descontaminación de mercurio en el agua, y en la actualidad la estamos usando para desarrollar varios experimentos demostrativos para la enseñanza práctica de la cinética química, y como ejemplo para la simulación de reacciones complejas con ordenador.

Publicación

Raposo, R. R., Meléndez-Hevia, E. & Spiro, M. (2000) Autocatalytic formation of colloidal mercury in the redox reaction  mercury in the redox reaction between Hg2+ and Fe2+. Journal of Molecular Catalysis. 164, 49-59.

Historia de la ciencia y método científico

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1985) La evolución biológica a través de la historia de la Bioquímica. En: Historia de la Bioquímica (Municio, A. M., coord). Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, Madrid, pp. 109-142.

Meléndez-Hevia, E. (1990) De la láctico deshidrogenasa a la LDH, pasando por el juego de las pentosas y por la teoría del control. En: Bioquímica. Homenaje al Prof. Ángel Martín Municio (Acebal, C., García-Barreno, P., Gavilanes, J. G. & Lizarbe, M. A., coords). Universidad Complutense, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Madrid, pp. 65-81.

Acerenza, L., Cárdenas, M. L., Cascante, M., Hofmeyr, J., Meléndez-Hevia, E., Ovádi, J., Quant, P. A., Small, R. & Szedlacsel, S. (1996) Personal glimpses of Henrik Kacser (1918-1995). Journal of Theoretical Biology, 182, 201-207.

Meléndez-Hevia, E. & Cascante, M. (1996) Linus Pauling i els orígens de la Bioquímica Butlletí de les Societats Catalanes de Física, Química, Matemàtiques i Tecnología Núm. especial “Homenatge a Linus Pauling”. Barcelona, Vol. XVI, pp. 95-106.

Meléndez-Hevia, E. (1999) Los problemas de la Ciencia. Discurso como académico electo de la Academia Canaria de Ciencias en el acto de su recepción el día 23 de Noviembre, de 1998. Revista de la Academia Canaria de Ciencias. vol. X, núm. 4, pp. 127-191.

Meléndez-Hevia, E. (2008) Memories of Reinhart Heinrich Journal of Theoretical Biology, 252, 544-545.

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7. Deporte

7. Optimización del rendimiento deportivo

El metabolismo del fútbol

Los resultados de nuestra investigación sobre el tiempo de respuesta metabólica y sobre el diseño de la glicolisis son de aplicación práctica inmediata para mejorar sustancialmente el rendimiento de los deportistas—especialmente para la práctica del fútbol. Aunque nuestros resultados son igualmente aplicables a cualquier deporte, el fútbol es posiblemente el más idóneo para ponerlos en práctica ya a que se juega con un equipo grande, de once jugadores, con los que deben cubrirse especialidades diferentes que abarcan la gama completa de posibilidades metabólicas, para hacer entre todos una labor conjunta.

    Cada deportista tiene una constitución física específica, más apta para la carrera larga y prolongada exenta de fatiga (soportada por el metabolismo aeróbico), o corta y rápida (soportada por el metabolismo anaeróbico), y debe ser clasificado con arreglo a este criterio, de la misma forma que se clasifican las cuerdas de los cantantes en tenor, barítono y bajo. Debe usarse este criterio para asignarle su demarcación óptima en el campo, (como se reparten los papeles entre los cantantes en el reparto de una ópera), aparte de la habilidad o talento específicos que tenga para desempeñar un puesto concreto. Sin embargo, este criterio no se tiene en cuenta para determinar la demarcación de los jugadores, sino que los entrenadores lo hacen de una forma intuitiva, el papel de cada jugador en el equipo según la habilidad que tenga para el ataque, o para la defensa. A veces se acierta y coinciden ambas cualidades, pero no se tienen en cuenta las posibilidades bioquímicas, muchas veces se cometen errores que conducen al pobre rendimiento de jugadores que podrían ser muy buenos en otra demarcación. Finalmente, cada tipo de constitución requiere una preparación física, y un entrenamiento específicos, a fin de desarrollar al máximo las posibilidades de cada una. Nuestra investigación sobre la optimización del metabolismo ha demostrado que estos dos tipos de constitución son opuestos y están incluidos en una función de optimización única. El desarrollo de una de estas posibilidades implica la disminución de la otra. Si a cada uno se le desarrolla su capacidad natural se mejora su rendimiento, pero si la preparación física de un deportista es la que corresponde a la constitución opuesta, se produce el deterioro de una capacidad excepcional y puede, por ejemplo, convertir a un delantero genial en un centrocampista corriente, sin facultades especiales, aparte de su propia habilidad y técnica.

    Sin embargo, lo que se observa viendo los entrenamientos y los ejercicios de preparación física de los jugadores de fútbol, y lo que puede leerse en la literatura sobre las técnicas de preparación física de los jugadores profesionales de fútbol, demuestra que estas consideraciones no se están teniendo en cuenta, en absoluto. En general se piensa que el principal objetivo de la preparación física es conseguir evitar la fatiga de los deportistas —es decir, hacerlos más aeróbicos,, evitar que produzcan ácido láctico—, pero generalizar esta práctica es un error, pues esta condición sólo es válida para los jugadores aeróbicos que deben corrier mucho tiempo por todo el campo, mientras que los delanteros (anaeróbicos) deben preservar su esfuerzo para los momentos clave, cuando tienen que intervenir para resolver una situación. Nuestros resultados prueban esto y nuestras observaciones sobre el acontecer del historial deportivo de jugadores geniales que se estropean en plena juventud, confirma que esto ha ocurrido muchas veces, por desgracia, con grandes deportistas.

Recuperación de jugadores estropeados

Nuestros resultados también demuestran que los jugadores estropeados (especialmente los delanteros, que son las principales víctimas) debido a un entrenamiento físico inadecuado y a designarles una demarcación contraria a sus posibilidades metabólicas, pueden recuperarse mediante ejercicios físicos adecuados. La práctica de estos protocolos podrá hacer que muchos deportistas que estaban demostrando un rendimiento muy bajo en el campo, en comparación con lo que hacían en sus mejores tiempos, y que estaban, en consecuencia, virtualmente apartados del equipo, o incluso habían abandonado su carrera en plena juventud, puedan volver a rendir como lo hacían años atrás.

       Hemos desarrollado métodos no invasivos, para determinar la constitución física de cada deportista—y así saber en qué demarcación será más alto su rendimiento, y disponemos de métodos bioquímicos para evaluar el progreso de la adecuación metabólica al trabajo que se le ha encomendado en el campo, así como para hacer un seguimiento de su recuperación.

Publicaciones

Lupiáñez, J. A., García-Salguero, L., Torres, N. V., Peragón, J. & Meléndez-Hevia, E. (1996) Metabolic support of the flight promptness of birds. Comparative Biochemistry and Phsiology, 113B, 439-443.

Meléndez-Morales, D., de Paz-Lugo, P. & Meléndez-Hevia, E. (2009) Glycolysis activity in flight muscles of birds according to their physiological function. An experimental model in vitro to study aerobic and anaerobic glycolysis activity separately. Molecular and Cellular Biochemistry, 328, 127-135.

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6. Cáncer

Líneas de Investigación

6. El cáncer

Las principales características del  cáncer que las distinguen de un tumor benigno son invasividad y agresividad. Las células cancerosas atacan a otras células del organismo, salen de su sitio original y se dispersan por el organismo provocando nuevos focos de crecimiento (metástasis). Estas dos características son inseparables. Las células no pueden separarse de su sitio si no destruyen el tejido conectivo circundante, ni pueden quedarse en su sitio si destruyen los límites de su tejido original.

    Las proteasas son enzimas digestivas que destruyen las proteínas. Las células cancerosas fabrican proteasas masivamente y las segregan al espacio intercelular destruyendo las barreras mecánicas formadas por fibras de colágeno, que son responsables de la integridad del tejido, y destruyen también a las células normales de los tejidos circundantes. Esta propiedad es tan característica de las células cancerosas que la prueba analítica que se hace en una biopsia para determinar si un tumor es benigno o maligno es simplemente medir la actividad de las proteasas de sus células.

     La transformación de células normales en cancerosas es un proceso que requiere muchas mutaciones en su genoma (que pueden llegar a ser varios miles) para independizarse del control orgánico y adaptar su metabolismo al régimen invasivo y agresivo. Las células cancerosas se van seleccionando por el mecanismo de selección natural, adaptando su metabolismo, aumentando su velocidad de crecimiento, resistiéndose contra las defensas del sistema inmune, que es su enemigo natural, y aumentando su capacidad para fabricar proteasas. En un cáncer desarrollado puede haber miles de cepas diferentes de células aunque todas ellas puedan haber surgido de una sola. La función principal del sistema inmune es combatir las insurrecciones de las células del organismo. Los datos analíticos de anticuerpos marcadores contra el cáncer dan un índice de la actividad del sistema inmune en este sentido.

    Las células cancerosas evolucionan muy deprisa por selección natural adquiriendo nuevas propiedades para resistir el ataque, pero también las células del sistema inmune lo hacen a igual velocidad fabricando nuevos anticuerpos para frenar ese avance, y el éxito o el fracaso de la operación se reduce a un problema de velocidad y eficacia entre ambos contendientes. Se estima que en la especie humana se producen muchos episodios de cáncer incipiente que pasan inadvertidos porque son neutralizados por el sistema inmune.

Nuestra investigación y nuestro tratamiento nutricional para combatir el cáncer

La estrategia invasiva y agresiva de las células cancerosas consiste en destruir el colágeno de los alrededores. Nuestro tratamiento no consiste en atacar a las células cancerosas, lo cual siempre estará dentro del campo de los medicamentos. Nuestro tratamiento nutricional consiste en reforzar el sistema mecánico, que es el obstáculo que tiene el tumor para avanzar, y por tanto el objetivo de ataque de las células cancerosas.

    Como explicamos en otras secciones (ver colágeno y glicina), el metabolismo de las células normales es deficiente en glicina, que necesita mayoritariamente para producir, renovar y regenerar el colágeno, principal componente del sistema mecánico y por tanto, el principal objetivo de ataque de las células cancerosas. Nosotros hemos demostrado que la glicina promueve la síntesis de colágeno en fibroblastos y condrocitos cultivados en nuestro laboratorio, y también hemos demostrado que su ingesta diaria repara los daños del sistema mecánico (artrosis, osteoporosis, lesiones físicas, etc).

    Al reforzar el sistema mecánico mediante la ingesta de glicina, como complemento nutricional, se obstaculiza el avance del tumor. Así, esta dificultad que le ponemos a las células cancerosas es una ventaja que le damos a su enemigo natural que es el sistema inmune. Nuestro método consiste en ampliar indirectamente la superioridad del sistema inmune en su lucha contra el tumor aumentando la defensa natural del organismo contra las células cancerosas.

    Las células cancerosas podrían intentar resistirse también contra esta estrategia, pero lo más que podrían hacer para ello es aumentar la cantidad de proteasas o aumentar su actividad. Sin embargo, esto, como todo, tiene un límite al que por lo general ya han llegado –especialmente las más agresivas-, pues ninguna célula puede aumentar su producción indefinidamente. La administración de glicina no puede beneficiar al tumor porque las células cancerosas no son deficitarias en glicina.

    Los resultados que hemos obtenido con personas afectadas de cáncer han demostrado sobradamente el efecto beneficioso de la glicina: reducción del tumor y de las metástasis, reducción muy clara de los marcadores tumorales hasta alcanzar los valores normales en muchos casos, y en general, un aumento del tiempo de vida de varios años sobre el que se había estimado inicialmente al detectar el problema.

     La ingesta de glicina en el tratamiento del cáncer tiene otras dos ventajas adicionales: al promover la síntesis de colágeno permitirá al organismo reparar el daño que van causando las células tumorales, y, como apoyo al tratamiento de quimioterapia (que no interfiere en nuestro tratamiento), ayudará a restaurar sus daños colaterales. En efecto, en nuestro consultorio nutricional hemos comprobado que las personas sometidas a quimioterapia que toman glicina se recuperan mejor y más deprisa de los efectos secundarios de la quimioterapia.

Publicación

Meléndez Hevia, E. (2001) La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Servicio de Publicaciones de la Universidad de La Laguna, Tenerife.

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5. Exceso de grasa

Líneas de Investigación

5. Obesidad, diabetes, hipertensión, y otros problemas por exceso de grasa corporal.

La obesidad, la diabetes de tipo 2, la hipertensión, y otros problemas de salud relacionados, como el síndrome metabólico, caracterizados, en general, por un exceso de grasa corporal, se habían relacionado con una dieta inadecuada —y particularmente con una dieta rica en grasa—, pero no se veía la forma de combatirlos. Los consejos tradicionales sobre reducir la ingesta de grasa han dado muy pobres resultados, pues lo más que se ha logrado es mantener la situación sin que se agravase, o reducir el progreso del problema, sin conseguir resolverlo.

    Nuestros estudios sobre el metabolismo energético muestran que el contenido de carbohidratos en lo que se ha considerado tradicionalmente una ‘dieta equilibrada’ es mucho mayor de las necesidades del metabolismo. Esto causa una secreción masiva y persistente de insulina que además de activar la síntesis de grasa y promover la síntesis de colesterol, provoca a su vez la aparición de otro punto débil en el metabolismo: el bloqueo de la transcripción de la piruvato carboxilasa que es la principal ruta anaplerótica del ciclo de Krebs en el hígado, lo que impide el funcionamiento normal de esta ruta, haciendo muy difícil el consumo de la grasa. Entonces se producen depósitos macroscópicos y microscópicos de grasa en el cuerpo, que originan un gran número de problemas de salud. Como esa dieta es muy mal aprovechada por el metabolismo, produce una sensación persistente de hambre que no puede resolverse aumentando el número de comidas, sino que esto agrava más el problema produciendo más acumulación de grasa y reduciendo aún más las posibilidades de consumirla. Para resolver el problema no basta con hacer una reducción drástica de la ingesta de hidratos de carbono (como han intentado algunos nutriólogos y dietistas), ya que eso no repara la incapacidad metabólica para gastar la grasa acumulada.

El ácido L-aspártico

El análisis de las distintas posibilidades metabólicas, nos sugirió que la vía de conversión de ácido L-aspártico en oxalacético podría ser la más indicada, ya que este aminoácido es el nutriente que tiene una relación más directa como cebador alternativo del ciclo de Krebs; el ácido oxalacético formado a partir del aspártico puede incorporarse directamente al ciclo recuperando su funcionamiento normal, permitiendo el uso energético del acetil-CoA, y por tanto de la grasa. De acuerdo con nuestras conclusiones, el ácido l-aspártico puede desbloquear el funcionamiento del ciclo de Krebs, y con ello la degradación de la grasa acumulada, haciendo que el organismo recupere el uso de la grasa como principal combustible energético. Así, el ácido L-aspártico puede actuar tanto como corrector de la intoxicación producida por el exceso de hidratos de carbono —y así contribuir a combatir la obesidad y la diabetes—, y para eliminar los depósitos microscópicos de grasa extracelular causantes de ateromas, hipertensión y otros problemas graves.

    Al igual que la glicina, el ácido L-aspártico es un nutriente (no un medicamento), y como tal está calificado en las leyes españolas y en las comunitarias europeas, como en todos los demás países; está igualmente bien demostrado que su ingesta en las dosis recomendadas en los protocolos del IMC carece de toxicidad ni tiene efecto secundario alguno, por lo que se puede tomar con regularidad sin ningún peligro, como complemento nutricional.

     La ingesta de ácido L-aspártico en las dosis precisas restablece el funcionamiento normal del metabolismo y permite que la grasa se consuma con normalidad. El suministro de energía queda ahora mejor garantizado que antes, incluso reduciendo la ingesta total, pues las reservas de grasa almacenada podrán ahora usarse eficazmente como combustible. Cuando, al cabo del tiempo se haya restablecido el funcionamiento normal del metabolismo, ya no será necesario seguir tomando ácido L-aspártico, siempre que la dieta no tenga un exceso de carbohidratos.

Publicaciones

Hemos comenzado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, y en varios congresos, y estamos preparando la correspondiente serie de artículos.

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Capítulo anterior: 4. Teoría de los puntos débiles del metabolismo - glicina y enfermedades degenerativas

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4. Puntos débiles del metabolismo – Glicina

Líneas de Investigación

4. Teoría de los puntos débiles del metabolismo – Glicina y enfermedades degenerativas

Nuestros estudios sobre el análisis del diseño estructural del metabolismo han puesto de manifiesto la existencia de puntos débiles en su diseño. El metabolismo es una red cuyos nodos son enzimas o metabolitos que conectan diferentes ramas. Cuando el nodo es un metabolito libre —que es lo más frecuente— éste puede distribuirse libremente entre las rutas que derivan de él, y los flujos respectivos pueden adaptarse a las necesidades metabólicas de cada rama; pero si el nodo es una enzima (una reacción con dos productos que se integran en rutas diferentes), su actividad determina una reacción con estequiometría fija y puede haber conflicto de intereses entre las ramas derivadas para el uso de cada uno de los productos, cuando los flujos necesarios de cada rama no coinciden con la estequiometría determinada por la reacción del nodo. Estos diseños son puntos débiles del metabolismo porque pueden provocar deficiencias de actividad en una de las ramas por escasez de productos. Los puntos débiles no se descubren, pues, empíricamente, sino mediante el análisis matemático de la estequiometría de las rutas, y pueden luego confirmarse mediante simulaciones con ordenador y experimentos de laboratorio. Hemos descubierto varios de estos puntos en el mapa metabólico, entre los que destacaremos la síntesis de glicina, y el acoplamiento entre el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Las consecuencias de estos puntos débiles pueden ser dramáticas porque condicionan fuertes restricciones metabólicas que pueden, a su vez, ser la causa de deficiencias que pueden ocasionar gran número de enfermedades degenerativas.

Los aminoácidos esenciales y el punto débil de la síntesis de glicina

La síntesis de glicina es una reacción de rotura de la serina que rinde dos productos diferentes: una molécula de glicina más una unidad C1 transportada por el tetrahidrofolato para otros procesos metabólicos. Puesto que esta reacción tiene una estequiometría fija, los flujos metabólicos para el uso de los dos productos deben ser iguales en principio (el metabolismo podría gastar más unidades C1 que glicina ya que hay una reacción de bypass que transforma ésta en aquélla, pero esta reacción es irreversible, de forma que no es posible lo contrario que sería lo realmente necesario, pues el metabolismo necesita mucha mayor cantidad de glicina que de unidades C1.

      Los primeros estudios en la primera mitad del siglo XX demostraron que había ocho aminoácidos esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, metionina, lisina, fenilalanina y triptófano. Estos hechos se aceptaron sin discusión, concluyendo que esos ocho aminoácidos deberían estar obligatoriamente en la dieta en las cantidades precisas. Sin embargo, estudios posteriores fueron demostrando que había otros aminoácidos que, aunque el metabolismo humano podía fabricar, no era capaz de hacerlo en las cantidades necesarias, y así se fueron incorporando más a la lista; histidina, tirosina, cisteína, y finalmente la arginina, en 1990, como consecuencia de los trabajos de Luisa Raijman en la University of Southern California, en Los Angeles [Cheung, C. W., Cohen, N. S. & Raijman, L. (1989). Channelling of urea cycle intermediates in situ in permeabilized hepatocytes. Journal of Biological Chemistry, 264, 4038-4044].

La glicina es un aminoácido esencial

La glicina debe añadirse a la lista de aminoácidos esenciales, ya que, aunque el metabolismo la puede fabricar, esta capacidad es muy inferior a lo que se requiere. Las necesidades metabólicas de glicina superan los 15 gramos diarios, mientras que la capacidad metabólica de su síntesis está entre 2 y 3 gramos; por tanto, la dieta debe cubrir obligatoriamente este déficit, como el de cualquier aminoácido esencial. La glicina debe ser considerada como aminoácido esencial, y realmente el más esencial de todos, ya que se requiere mayor cantidad de ella en la dieta que la de cualquier otro. Sin embargo, una dieta normal sólo contiene unos 2 gramos de glicina; queda, pues un déficit diario de al menos 10 gramos que está generalizado en la población humana, y en todos los animales grandes (a partir de 35 kg de peso).

Enfermedades degenerativas – Colágeno

La carencia persistente de glicina a lo largo de los años conducirá inevitablemente a que varias rutas metabólicas trabajen en condiciones precarias por falta de material. El principal proceso afectado es la síntesis de colágeno, que gasta más del 90% de la glicina disponible. La síntesis deficiente de colágeno hace que su renovación no se haga debidamente, y de ahí pueden surgir muchos problemas de salud que estén relacionados con una debilidad del sistema mecánico del cuerpo. Muchas enfermedades consideradas tradicionalmente como degenerativas, tales como artrosis, osteoporosis, debilidad de articulaciones, propensión a lesiones físicas, roturas de huesos, esguinces de tobillos, etc, son más bien enfermedades carenciales, debidas a la escasez de glicina, de igual forma que el escorbuto, que tenía toda la apariencia de ser una enfermedad degenerativa, y resultó ser una enfermedad carencial debida a la falta de vitamina C.

    Aparte de los problemas relacionados con la estructura mecánica del cuerpo, la glicina se usa en muchos otros procesos metabólicos, para la síntesis de hemoglobina, de creatina, para la eliminación de colesterol, etc, y en principio, la carencia de glicina puede condicionar que todos estos procesos, o algunos de ellos no funcionen debidamente. La carencia de glicina puede, pues tener otras muchas repercusiones en la salud, todas ellas importantes, como anemia, debilidad muscular, distrofias musculares, exceso de colesterol, y muchas otras, las cuales podrían resolverse aumentando la ingesta diaria de glicina como complemento nutricional. En el IMC (pág. 21 y sig.) hemos llevado a la práctica esta conclusión en un programa experimental con un número importante de personas que se han prestado voluntariamente a ello. Dado que, siendo un aminoácido, la glicina es un nutriente, y que como tal está calificado en las leyes, y que se ha demostrado que su ingesta en las dosis recomendadas por nosotros no provoca ninguna toxicidad ni efecto secundario alguno, se puede tomar sin ningún peligro, con regularidad, como complemento nutricional.

    Los resultados obtenidos en el programa nutricional que hemos llevado a cabo en el IMC han demostrado que la ingesta diaria de glicina en las dosis calculadas contribuye a resolver y a prevenir los problemas mencionados. Hemos empezado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, en una Tesis doctoral y en varios congresos.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. & de Paz-Lugo, P. (2008) Branch-point stoichiometry can generate weak links in metabolism: The case of glycine biosynthesis. Journal of Biosciences, 33, 771-780.

Meléndez-Hevia, E. & de Paz-Lugo, P. (2008) La estequiometría de las reacciones de ramificación puede generar puntos débiles en el metabolismo: El caso de la biosíntesis de glicina. Journal of Biosciences, 33, 771-780. [Versión en español del artículo anterior, traducido por los autores].

Meléndez-Hevia, E., de Paz-Lugo, P. & Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., (2009) A weak link in metabolism: the metabolic capacity for glycine biosynthesis does not satisfy the need for collagen synthesis. Journal of Biosciences, 34, 853–872.

de Paz Lugo, P. (2006) Estimulación de la síntesis de colágeno en cultivos celulares. Posible tratamiento de enfermedades degenerativas mediante la dieta. Tesis Doctoral dirigida por los Profs. E. Meléndez-Hevia y J. A. Lupiáñez, y el Dr. D. Meléndez Morales. Universidad de Granada. Julio de 2006. Sobresaliente cum laude. Seleccionada por la Comisión de doctorado para publicar el resumen en la revista de la Universidad de Granada.

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3. Rutas metabólicas

Líneas de Investigación

3. Diseño y Evolución de rutas metabólicas

     Ciclo de las pentosas-fosfato y ciclo de Calvin en la fotosíntesis

     Glicolisis

     Ciclo de Krebs

     Glucógeno

Ciclo de las pentosas-fosfato y ciclo de Calvin en la fotosíntesis

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. & Isidoro, A. (1985) The game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 117, 251-263.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1988) Economy of the design in metabolic pathways. Further remarks on the game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 132, 97-111.

Meléndez-Hevia, E. (1990) The game of the pentose phosphate cycle. A mathematical approach to study the optimization in design of metabolic pathways during evolution. Biomedica et Biochimica Acta, 49, 903-916.

Meléndez-Hevia, E. (1991) La vía de las pentosas-fosfato. En: Bioquímica, 2ª ed, (Herrera, E., coord). Interamericana/McGraw-Hill, Madrid, pp. 501-528.

Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1992) Evolución de las rutas metabólicas hacia la simplicidad. El juego del ciclo de las pentosas-fosfato. Revista de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (Madrid), 86, 369-388.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Montero, F. (1994) Optimization of metabolism: The evolution of metabolic pathways toward simplicity through the game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 166, 201-220.

Raposo, R. R., Boluda, C., Cabezas, H. & Meléndez-Hevia, E. (1994) Pentose phosphate cycle in rat tissues. A new method for assaying the whole pathway activity. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, 427, suppl. No.1, R31.

Montero, F., Pérez-Iratxeta, C., Nuño, J. C., Andrade, M. A., Morán, F. & Meléndez-Hevia, E. (1995) Diseño de rutas metabólicas: Optimización del ciclo de las pentosas fosfato. En: Orígenes de la vida En el centenario de Aleksandr Ivanovich Oparin (Morán, F., Peretó, J. & Moreno, A., coords.) Editorial Complutense, Madrid, pp. 189-211.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Montero, F. (1996) Selection of enzymatic mechanisms which account for simplicity in the evolution of metabolic pathways. En: World Congress of Nonlinear Analysts ‘92 (Lakshmikantham, V., ed). Walter de Gruyter, Berlin, New York, Vol. 2, pp. 3291-3304.

Montero, F., Nuño, J. C., Andrade, M. A., Pérez-Iratxeta, C., Morán, F. & Meléndez-Hevia, E. (1996). The role of natural selection and evolution in the game of the pentose phosphate cycle. En: Biomedical and life physics (Ghista, D. N., ed.). Vieweg, Munchen, pp. 155-168.

Nuño, J. C., Sánchez-Valdenebro, I., Pérez-Iratxeta, C., Meléndez-Hevia, E., & Montero,F. (1997). Network organization of cell metabolism: monosaccharide interconversion. Biochemical Journal 324, 103-111.

Montero, F., Nuño, J. C., Sánchez-Valdenebro, I., Pérez-Iratxeta, C., & Meléndez-Hevia, E. (1997) Stoichiometric properties of the non-oxidative phase of the pentose phosphate cycle. Nonlinear analysis. Theory, methods and applications. 30, 1865-1874.

Cabezas, H., Raposo, R. R. & Meléndez-Hevia, E. (1999) Activity and metabolic roles of the pentose phosphate cycle in several rat tissues. Molecular and Cellular Biochemistry. 201, 57-63.

Glicolisis

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Heinrich, R., Montero, F., Klipp, E., Waddell, T. G. & Meléndez-Hevia, E. (1997) Theoretical approaches to the evolutionary optimization of glycolysis. Thermodynamic and kinetic constraints. European Journal of Biochemistry, 243, 191-201.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G., Heinrich, R. & Montero, F. (1997) Theoretical approaches to the evolutionary optimization of glycolysis. Chemical analysis. European Journal of Biochemistry, 244, 527-543.

Heinrich, R., Montero, F., Klipp, E., Waddell, T. G. & Meléndez-Hevia, E. (1997) Kinetic and thermodynamic constraints for the structural design of glycolysis. Nonlinear analysis: Theory, methods and applications. 30, 1793-1804.

Waddell, T. G., Repovic, P., Meléndez-Hevia, E., Heinrich, R. & Montero, F. (1997) Optimization of glycolysis: a new look at the efficiency of energy coupling. Biochemical Education, 25, 204-205.

Heinrich, R., Meléndez-Hevia, E., Montero, F., Nuño, J. C., Stephani, A. & Waddell, T. G. (1999) The structural design of glycolysis: an evolutionary approach. Biochemical Society Transactions 27, 294-298.

Waddell,T. G., Repovic, P., Meléndez-Hevia, E., Heinrich, R. & Montero, F. (1999) Optimization of glycolysis: new discussions. Biochemical Education 27, 12-13.

Ciclo de Krebs

Texto explicativo en preparación

Publicación

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Cascante, M. (1996) The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution. Journal of Molecular Evolution, 43, 293-303.

Glucógeno

Optimización de la estructura del glucógeno

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Shelton, E. (1993) Optimization of molecular design in the evolution of metabolism. The glycogen molecule. Biochemical Journal, 295, 477-483.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G., Raposo, R. R. & Lupiáñez, J. A. (1995) Evolution of metabolism: Optimization of glycogen structure. Journal of Biological Systems, 3, 177-186.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Sicilia, J. (1996) Optimization of glycogen design in the evolution of metabolism. En: Biomedical and life physics (Ghista, D. N., ed.) Vieweg, Munchen, pp. 49-59.

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E., & Cascante, M. (1997) How did glycogen structure evolve to satisfy the requirement for rapid mobilization of glucose? A problem of physical constraints in structure building. Journal of Molecular Evolution 45, 446-455.

Meléndez-Hevia, E., Guinovart, J. J. & Cascante, M. (1997) The role of channelling in glycogen metabolism. En: Channelling in intermediary metabolism (Agius, L. & Sherratt, H. S. A., eds). Portland Press, London, pp. 269-291.

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E., Mas, F., Mach, J. & Cascante, M. (1998) Physical constraints in the synthesis of glycogen that influence its structural homogeneity. A two-dimensional approach. Biophysical Journal. 75, 106-114.

Estructura fractal del glucógeno

Hemos demostrado que la molécula de glucógeno con el diseño optimizado tiene estructura fractal; hemos demostrado que la molécula de glucógeno se fabrica en la célula con un algoritmo de construcción matemático que funciona en forma de ruta metabólica de transformación química. En las estructuras consideradas supuestamente fractales antes de nuestro trabajo (por ejemplo, la red capilar, la estructura alveolar de los pulmones, la estructura floral de las umbelíferas o la estructura arborescente de ciertas plantas) no se ha demostrado esta condición, y se supone que son fractales sólo por su apariencia, pero sin conocerse el algoritmo biológico de fabricación. Nuestros resultados significan la primera vez el descubrimiento de una estructura biológica fractal real ?teniendo esa estructura un sentido biológico? donde la estructura fractal es una propiedad biológica, no sólo una forma matemática de describirla.

Publicaciones

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E. & Canela, E. I. (1999) The fractal structure of glycogen: a clever solution to optimize the cell metabolism. Biophysical Journal 77, 1327-1332.

Meléndez-Hevia, E., Meléndez, R. & Canela, E. I. (2000) Glycogen structure. An evolutionary view. En: Technological and Medical Implications of metabolic control analysis (Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., eds.). Kluwer Scientific Publishers, Dordrecht, pp. 319-326.

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1. Aspectos generales

Líneas de Investigación

Diseño y evolución del metabolismo

1. Aspectos generales

Texto explicativo en preparación

Evolución

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1993) La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad. Eudema, Madrid, 95 págs. [Traducido al inglés (sin publicar) por Athel Cornish-Bowden con el título: The evolution of metabolism: towards simplicity].

Meléndez Hevia, E. (2001) La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Servicio de Publicaciones de la Universidad de La Laguna, Tenerife.

Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1991) Channelling and evolution of metabolism. Journal of Theoretical Biology, 152, 77-79.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1991) Bioquímica teórica. En: Bioquímica, 2ª edic., (Herrera, E., coord). Interamericana/McGraw-Hill, Madrid, pp. 1527-1568.

Meléndez-Hevia, E. (1994) Physiological optimization of metabolism: An evolutionary approach. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, 427, suppl. No.1, R1.

Meléndez-Hevia, E. (1995) Evolución y optimización del metabolismo. En: Orígenes de la vida. En el centenario de Aleksandr Ivanovich Oparin (Morán, F., Peretó, J. & Moreno, A., coords). Editorial Complutense, Madrid, pp. 137-187.

Meléndez-Hevia, E. (2000) La lógica matemática de la célula viva. En: Matemáticas 2000 (número especial de la revista Números, vols. 43 y 44), editado con motivo del año mundial de las Matemáticas (Méndez, J. M. y Martinón, A., eds). Tenerife.

Meléndez-Hevia, E. (2000) La lógica matemática de la célula viva. En: Las Matemáticas del siglo XX. Una mirada en 101 artículos (Martinón, A., ed). Nivola Libros y Ediciones, S. L., Madrid.

Montero, F., Nuño, J. C., Meléndez-Hevia, E., Olasagasti, F., Vázquez, S. & Morán, F. (2008) Stoichiometric analysis of self-maintaining metabolisms. Journal of Theoretical Biology, 252, 427-432.

Meléndez-Hevia, E., Montero-Gómez, N. & Montero, F. (2008) From prebiotic chemistry to cellular metabolism-The chemical evolution of metabolism before Darwinian natural selection. Journal of Theoretical Biology. 252, 505-519.

Meléndez-Hevia, E. (2009) From the RNA world to modern cells (DNA and proteins). the origin and early evolution of life are found in the ribosome. Journal of Biosciences, 34, 825–827.

Filogenia

Las relaciones filogenéticas entre las distintas especies de seres vivos son un tema tan trascendente para la Biología como es la Tabla periódica para la Química. Los estudios tradicionales sobre filogenia, basados principalmente en caracteres morfológicos macroscópicos, son tan buenos como cualquier otro, pero -como todos- tienen sus límites, y hay problemas que no han podido resolver, dejando una serie de cuestiones clásicas que parecen insolubles, como el origen monofilético o polifilético de los artrópodos y de los anélidos. Los métodos moleculares de secuencias de proteínas y ácidos nucleicos no pueden resolver estos problemas ya que son métodos estadísticos con un grado muy alto de incertidumbre cuando se trata de determinar hechos que ocurrieron en una época muy remota. Nosotros hemos desarrollado nuevos métodos basados en homologías metabólicas, las cuales no dependen de una frecuencia estadística sino que son decisiones del tipo de una vez para siempre. Nuestros resultados, aún sin publicar, pueden resolver algunos de estos problemas.

Publicación

Meléndez-Hevia, E., Raposo, R. R., Meléndez, R. & Cabezas, H. (1997) Revisión de los métodos filogenéticos de secuencias: una crítica a la teoría de Kimura sobre el neutralismo de la evolución molecular. Revista de la Academia Canaria de Ciencias, 9, 65-86.

Paleometabolismo

Nuestros resultados teóricos sobre la optimización del diseño del metabolismo nos sugirieron la existencia de paleometabolismo. Denominamos así a rutas y estructuras metabólicas cuyo diseño no está optimizado, de acuerdo con los resultados del análisis teórico previo de la función de optimización que determina la relación estructura-función. Estas estructuras representan, por tanto, pasos intermedios en la evolución del metabolismo, en el camino de búsqueda de la solución óptima de un problema por selección natural. El paleometabolismo es similar a las formas fósiles intermedias (los eslabones perdidos mencionados por Darwin). Nuestra teoría predice cómo deben ser este tipo de estructuras intermedias, y dónde podrían encontrarse con mayor probabilidad, que ha de ser, obviamente, en paleoespecies, es decir, en especies vivas actuales que se conservan sin haber cambiado desde hace muchos millones de años. Con la colaboración del Prof. Bermudo Meléndez  (1912-1999), Catedrático de Paleontología de la Universidad Complutense de Madrid, hemos revisado las paleoespecies conocidas —algunas muy clásicas, como el Coelacanto— descritas con anterioridad, y la ampliamos aún más, a fin de tener una relación de material donde podamos estudiar el paleometabolismo, teniendo en cuenta que, la probabilidad de encontrar un determinado tipo de paleometabolismo en una paleoespecie depende también del nicho ecológico que ocupe, ya que cada estructura metabólica podrá haber estado sometida a mayor o menor presión de selección. Al llevar estas conclusiones teóricas al laboratorio, hemos encontrado varios casos de paleometabolismo. También estos resultados sugieren una explicación de las extinciones masivas de grupos, tales como los dinosaurios, los ammonites, o los trilobites, pues un diseño poco optimizado del metabolismo deja en inferioridad de condiciones a las especies que lo tienen, las cuales pueden ser incapaces de soportar cambios ambientales duros, o la competencia de otras especies con su metabolismo más optimizado. Puede explicarse que algunas especies de un grupo que ha sufrido una extinción masiva hayan conseguido llegar hasta nuestros días, pues las paleoespecies son siempre unos pocos representantes de un grupo que en su tiempo fue muy numeroso, como los cocodrilos o el cangrejo de herradura, o representantes de grupos que nunca fueron importantes, como la lombriz de tierra. Los primeros guardarán información sobre la causa de extinciones masivas, mientras que los segundos representan estructuras cuya pobre optimización no les permitió tener una radiación importante.

    Nuestra actividad actual en este campo es el estudio del paleometabolismo en la estructura de la molécula de glucógeno, y en el diseño del ciclo de las pentosas.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1993) La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad. Eudema, Madrid, 95 págs. Traducido al inglés (sin publicar) por Athel Cornish-Bowden con el título: The evolution of metabolism: towards simplicity.

Meléndez-Hevia, E. (1998) Paleometabolismo. En: Paleontología 3ª edic. (Meléndez, B., coord), CSIC, Madrid., pp. 243-269.

Meléndez, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) Paleoespecies. En: Paleontología, 3ª edic. (Meléndez, B., coord). CSIC, Madrid, pp. 436-437.

Regulación enzimática

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez, E. & Municio, A. M. (1972) Studies on the control of lactate dehydrogenase isoenzyme activity from rat brain by NAD+. International Journal of Biochemistry, 3, 437-442.

Meléndez, E. & Municio, A. M. (1972) Studies on the control of lactate dehydrogenase isoenzyme activity from rat striated muscle by NAD+. International Journal of Biochemistry, 3, 482-486.

Acebal, C., Castro, J., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1974) Metabolic influences on the lactate dehydrogenase isoenzyme patterns in several rabbit tissues. International Journal of Biochemistry, 5, 23-29.

González de Buitrago, J. M., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1975) Microheterogeneidad de las isoenzimas de láctico deshidrogenasa. Revista de la Real Academia de Ciencias (Madrid), número extraordinario dedicado al Prof. Lora Tamayo, pp. 559-588.

González de Buitrago, J. M., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1975) Variaciones de las isoenzimas de láctico deshidrogenasa en cerebro durante el desarrollo. En: Biología perinatal (Botella Llusiá, J. & Municio, A. M., coords). Instituto de España, Madrid, pp. 337-346.

González de Buitrago, J. M., Meléndez-Hevia, E. & Municio, A. M. (1981) Shift in vivo in the lactate dehydrogenase isoenzyme pattern in experimental models conditioning the metabolic adaptation of rat brain. International Journal of Biochemistry, 13, 1119-1121.

Meléndez-Hevia, E., Corzo, J. & Pérez, J. (1981) Electrophoretic and stain method for pyruvate kinase isoenzyme patterns. En: Electrophoresis´81 (Allen, R. C. & Arnaud, Ph., eds). Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 693-698.

González Lama, Z., de Armas, A., Betancor, P. & Meléndez-Hevia, E. (1981) Isoenzymes of superoxide dismutase in liver from Lacerta stehlini. En: Electrophoresis´81 (Allen, R. C. & Arnaud, Ph., eds). Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 703-707.

Pérez, J. A., Siverio, J. M., Corzo, J. & Meléndez-Hevia, E. (1982) Cooperative ATP inhibition and fructose 1,6-biphosphate activation of rat liver pyruvate kinase. International Journal of Biochemistry, 14, 63-66.

Pérez, J. A., Mateo, F. & Meléndez-Hevia, E. (1982) Nucleotide isotachophoretic assay: Method and application for determination of ATP/ADP ratio in several rat tissues. Electrophoresis, 3, 102-106.

González-Lama, Z., Cutillas, M. J., Lamas, A. M. & Meléndez-Hevia, E. (1983) Polyacrylamid-starch gel electrofocusing of catalase from Pseudomonas aeruginosa. En: Electrophoresis´82, Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 481-484.

Torres, N. V., Sánchez, L. D., Pérez, J. A. & Meléndez-Hevia, E. (1984) Regulation of glycolysis in lizards: kinetic studies on liver pyruvate kinase and phosphofructokinase of Lacerta galloti. Comparative Biochemistry and Physiology, 77B, 289-294.

Corzo, J., Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1984) Fish species identification by electrophoresis of muscle proteins in sodium dodecyl sulfate-containing polyacrylamide slab gels. Electrophoresis, 5, 168-170.

Siverio, J. M., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1985) Activities of L-lactate and glycerol phosphate production rates in vitro from glucose 6-phosphate in regenerating rat liver. International Journal of Biochemistry, 17, 1015-1017.

Optimización de las enzimas

Línea iniciada y desarrollada por el Prof. Reinhart Heinrich (1946-2006)en la Universidad Humboldt de Berlín. Nuestra colaboración con su grupo en esta línea ha dado un trabajo de carácter didáctico donde presentamos un caso sencillo, dirigido a los estudiantes de Bioquímica y Biofísica, para comprender la compleja teoría desarrollada por el Prof. Heinrich. Nuestra actuación en esta línea, en la actualidad, es la búsqueda de la razón teórica de la existencia de las isoenzimas, lo cual será también parte de la teoría general del metabolismo.

Publicación

Heinrich, R., Meléndez-Hevia, E., & Cabezas, H. (2002) Optimization of kinetic parameters of enzymes. Biochemistry and Molecular Biology Education 30, 184-188.

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2. Control

Líneas de Investigación

2. Control del metabolismo

Control del flujos metabólicos

Tiempo de respuesta metabólica y su control

Control de flujos metabólicos

La regulación del metabolismo ha sido un campo permanente de investigación en Bioquímica desde los primeros resultados de Pasteur (1857) quien descubrió el fenómeno regulador en la fermentación de la glucosa por la levadura conocido como Efecto Pasteur. Después hay que destacar los trabajos de Dische, quien descubrió el efecto regulador feed-back en la glicolisis, en los años 1940, y sobre todo, los trabajos del grupo de Monod en los años 1960, descubriendo el alosterismo de la hemoglobina y el modelo de operón, que explicaba la regulación de la expresión génica.

    A partir de estos trabajos ha habido una ingente acumulación de datos empíricos sobre la regulación del metabolismo incluyendo mecanismos de regulación de la actividad enzimática, mecanismos de difusión, formación de gradientes, y potenciales de membrana, regulación de la expresión génica, receptores de membranas, cascadas y otras rutas de señales, diseños cibernéticos de control en rutas metabólicas, etc. Todos esos datos son consistentes, por supuesto, pero con la excepción de algunos pocos casos obvios, ninguno de ellos se ha podido deducir de todos los datos previos. Este hecho muestra claramente la carencia de una teoría general sobre la regulación del metabolismo; y esto es un hecho que ya algunos autores han empezado a señalar, aunque no es una preocupación general en la investigación bioquímica actual. La formulación de la teoría del control metabólico (Control Analysis), simultáneamente por Kacser & Burns (1973), y Heinrich & Rapoport (1974) ha sido una buena herramienta para formalizar estos datos, pero no es la teoría de la regulación del metabolismo que pueda relacionar todos los datos entre sí.

    Nosotros hemos contribuido al desarrollo de la teoría del control metabólico (Control Analysis), y hemos diseñado un método para determinar los coeficientes de control de las rutas metabólicas, que hemos para estudiar el control de la glicolisis en varios tejidos y órganos de rata. El resultado más relevante en este campo ha sido demostrar que el principal punto de control en la glicolisis no lo ejerce la enzima fosfofructoquinasa, sino la hexoquinasa. Las próximas actuaciones en esta línea van a ser: el uso de estas técnicas para intentar la formulación de la teoría de la regulación del metabolismo; las aplicaciones de la teoría y de nuestros métodos experimentales para investigar la capacidad de adaptación de diversas especies de peces a la vida en cautividad, con vistas a sus posibilidades para cultivarlas en granjas marinas; y el estudio del metabolismo en enfermedades degenerativas y en el cáncer.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E., Siverio, J. M. & Pérez, J. A. (1984) Studies on glycolysis in vitro: Role of glucose phosphorylation and phosphofructokinase activity on total velocity. International Journal of Biochemistry, 16, 469-476.

Siverio, J. M., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1985) Activities of L-lactate and glycerol phosphate production rates in vitro from glucose 6-phosphate in regenerating rat liver. International Journal of Biochemistry, 17, 1015-1017.

Torres, N. V., Mateo, F., Meléndez-Hevia, E. & Kacser, H. (1986) Kinetics of metabolic pathways. A system in vitro to study the control of flux. Biochemical Journal, 234, 169-174.

Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1986) Distribution of metabolic fluxes towards glycerol phosphate and L-lactate from fructose 1,6-biphosphate in vitro: effect of glycerol phosphate dehydrogenase. International Journal of Biochemistry, 18, 853-856.

Meléndez-Hevia, E., Riol-Cimas, J. M. & Torres, N. V. (1987) La teoría del control y su aplicación al metabolismo. Anales de Química, Serie. C, 83, 224-243.

Torres, N. V., Mateo, F., Sicilia, J. & Meléndez-Hevia, E. (1988) Distribution of the flux control in convergent metabolic pathways: Theory and application to experimental and simulated systems. International Journal of Biochemistry, 20, 161-165.

Torres, N. V., Mateo, F. & Meléndez-Hevia, E. (1988) Shift in rat liver glycolysis control from fed to starved conditions: flux control coefficients of glucokinase and phosphofructokinase. FEBS Letters, 233, 83-86.

Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1988) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system: a practical exercise. Biochemical Education, 16, 100-102.

Mateo, F., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1989) Role of hexokinase in controlling the glucose metabolism flux: a study of its flux control coefficient in different tissues. Cellular and Molecular Biology, 35, 33-37.

Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1989) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system. En: Practical Biochemistry for Colleges (Wood, E. J., ed). Pergamon Press, Oxford, pp. 107-108.

Torres, N. V., Mateo, F., Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1990) Control of glycolysis in rat liver by glucokinase and phosphofructokinase: influence of glucose concentration. Molecular and Cellular Biochemistry, 93, 21-26.

Meléndez-Hevia, E., Torres, N. V. & Sicilia, J. (1990) A generalization of metabolic control analysis to conditions of no proportionality between activity and concentration of enzymes. Journal of Theoretical Biology, 142, 443-451.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1990) Determination of flux control coefficients by shortening and enzyme titration of metabolic pathways. En: Control of metabolic processes (Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., eds). Plenum Press, New York, pp. 231-238.

Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1991) Detailed protocol and critical view for the analysis of control in metabolic systems by shortening and enzyme titration. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 1-10.

Meléndez-Hevia, E., Mateo, F. & Torres, N. V. (1992) Control analysis of rat liver glycolysis under different glucose concentrations. The substrate approach and the role of glucokinase. Molecular and Cellular Biochemistry, 115, 1-9.

Tiempo de respuesta metabólica y su control

Hasta nuestros trabajos, los datos sobre el funcionamiento del metabolismo se referían básicamente a velocidades de reacción de enzimas individuales, concentraciones de metabolitos, y regulación de la actividad de las enzimas aisladas. Los aspectos temporales de esas transformaciones estaban prácticamente inexplorados. Sólo existían unos pocos artículos tratando de desarrollar una teoría del tiempo de transición, entre los que merecen destacarse los trabajos de Easterby, y de Heinrich y Rapoport.

     En este campo, nosotros hemos contribuido a desarrollar la teoría del tiempo de transición y de su control metabólico, y sus aplicaciones prácticas. Estos resultados dan una explicación molecular de las dos modalidades de movimiento que pueden tener los seres vivos (sprinter y corredor de fondo); explican la base metabólica de este aspecto de la biodiversidad en la ocupación de nichos ecológicos, y ofrecen aplicaciones sobre el diseño inteligente de entrenamientos para distintas especialidades deportivas, abriendo un campo nuevo en el estudio de la base metabólica de la optimización del rendimiento en el fútbol y otros deportes.

Publicaciones

Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1988). Kinetics of metabolic pathways. Transient response of the glycolytic system after phosphofructokinase reaction to ADP input. International Journal of Biochemistry, 20, 29-33.

García-Tejedor, A., Riol-Cimas, J. M., Morán, F., Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1988) Transition state of the glycolytic pathway under FDP saturating conditions: experimental studies and a theoretical model. International Journal of Biochemistry, 20, 421-426.

Torres, N. V., Souto, R. & Meléndez-Hevia, E. (1989) Study of the flux and transition time control coefficient profiles in a metabolic system in vitro, and the effect of an external stimulator. Biochemical Journal, 260, 763-769.

Meléndez-Hevia, E., Torres, N. V., Sicilia, J. & Kacser, H. (1990) Control analysis of transition times in metabolic systems. Biochemical Journal, 265, 195-202.

Cascante, M., Torres, N. V, Franco, R., Meléndez-Hevia, E. & Canela, E. I. (1991) Control analysis of transition times. Extension of analysis and matrix method. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 83-91.

Torres, N. V., Sicilia, J. & Meléndez-Hevia, E. (1991) Analysis and characterization of transition states in metabolic systems. Transition times and the passivity of the output flux. Biochemical Journal, 276, 231-236.

Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1992) Transition time control analysis of a glycolytic system under different glucose concentrations. Control of transition time versus control of flux. Molecular and Cellular Biochemistry, 112, 109-115.

Cascante, M., Meléndez-Hevia, E., Kholodenko, B., Sicilia, J. & Kacser, H. (1995) Control analysis of transit time for free and enzyme-bound metabolites: Physiological and evolutionary significance of metabolic response times. Biochemical Journal, 308, 895-899.

Lupiáñez, J. A., García-Salguero, L., Torres, N. V., Peragón, J. & Meléndez-Hevia, E. (1996) Metabolic support of the flight promptness of birds. Comparative Biochemistry and Phsiology, 113B, 439-443.

Cascante, M., Lloréns, M., Meléndez-Hevia, E., Puigjaner,J., Montero, F. & Martí, E. (1996) The metabolic production of the cell factory. Journal of Theoretical Biology 182, 317-325.

Meléndez-Hevia, E., Sicilia, J., Ramos, M. T., Canela, E. I. & Cascante, M. (1996) Molecular bureaucracy. Who controls the delays? Transient times in branched pathways, and their control. Journal of Theoretical Biology 182, 333-339.

Sebert, Ph., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) High hydrostatic pressure (101 ATA) changes the metabolic design of yellow freshwater eels. Comparative Biochemistry and Physiology B, 121, 195-200.

Sebert , P., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) Metabolic aclimation of freshwater eels to high pressure: metabolic response times. En: High pressure Biology and Medicine. (Bennett, P. B., Demechenko, I. & Marquis, R. E., eds). University of Rochester Press, Rochester, New York, pp. 237-240.

Lloréns, M., Nuño, J. C., Rodríguez, Y., Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1999) Generalization of the theory of transition times in metabolic pathways: A geometrical approach. Biophysical Journal 77, 23-36.

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