Insulina

La insulina es la hormona hipoglucemiante. Como tal, su función primaria es reducir la concentración de glucosa en sangre (glucemia) promoviendo su transporte al interior de las células, pero sólo actúa en este sentido sobre el tejido adiposo (adipocitos), el músculo (fibras musculares o miocitos) y el corazón (fibras cardiacas o miocardiocitos). La insulina realiza esta función activando el transportador de glucosa GLUT4, que sólo se encuentra en la membrana plasmática de esas células. La glucosa es una sustancia poco polar, y como tal puede difundir libremente por las membranas de las células. Sin embargo, todas las células tienen transportadores específicos de glucosa para acelerar su tránsito a través de sus membranas, pero el único transportador dependiente de insulina está sólo en las células citadas, las cuales tienen además transportadores no dependientes de insulina.

Los transportadores de glucosa son proteínas integradas en la membrana plasmática de las células que permiten o facilitan el transporte de sustancias específicas en ambos sentidos (del medio extracelular al citoplasma, o en sentido contrario, de acuerdo con las condiciones termodinámicas). Se conocen hasta doce transportadores diferentes de glucosa (véase la Tabla 1) [1, 2]. El más general y más ubicuo es GLUT1. El transportador GLUT3 se encuentra sólo en el cerebro, y GLUT4 (que se encuentra en los músculos, el corazón y el tejido adiposo) es el único de los doce sensible a la insulina. Así, la mayoría de las células no necesitan insulina para consumir glucosa.

1. Medina, R. A. & Owen, G. I. (2002) Glucose transporters: expression, regulation and cancer. Biological Research, 35, 9-26.

2. Maher, F., Vannucci, S. J. & Simpson, I. A. (994) Glucose transporter proteins in brain. FASEB Journal, 8, 1003-1011.

Tabla 1. Transportadores de glucosa (GLUT) en diversos tejidos

En algunos textos, sin embargo, se atribuye erróneamente a la insulina la función de ser una hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células. Esta suposición no tiene sentido y es insostenible. Realmente no hay ningún dato o motivo lógico que pueda apoyar esa idea, pero hay muchos que demuestran fuertemente que la insulina juega un papel muy diferente:

(a) La razón principal de esta proposición se basa en primer lugar en la lógica del metabolismo: como una manera de suministrar energía a las células, actividad de la glucólisis no puede depender de una señal hormonal (externa) y menos de una hormona cuya vida es tan sólo unos minutos. Una señal externa, como la adrenalina o glucagón, puede preparar el medio extracelular, aumentando la glucosa en la sangre, lista para consumir, pero el consumo de glucosa por cada célula para satisfacer sus necesidades de energía deben regularse por señales intracelulares, que dependerán de sus necesidades particulares de energía.

(b) Todas las células consumen glucosa en mayor o menor grado, preferentemente como combustible energético, pero también como precursor de muchos productos metabólicos, y como puede verse en la tabla 1, la insulina no interviene en el transporte de glucosa en la mayoría de los tejidos.

(c) Hay varias hormonas hiperglucémicas: principalmente glucagón, adrenalina, los glucocorticoides (cortisona y cortisol), y la hormona del crecimiento. Todas ellas promueven un aumento de la glucemia, aunque por diferentes motivos. Cada una tiene una función específica y su secreción obedece a necesidades especiales que demandan tejidos específicos o funciones específicas del organismo, y se segregan respondiendo a estímulos diferentes, de acuerdo con cada caso:

Glucagon. El glucagon es una hormona glucostática cuyo efecto es antagónico al de la insulina. Lo segregan las células a del páncreas cuando disminuye la glucemia. Actúa sobre el hígado promoviendo la liberación de glucosa a la sangre a partir del glucógeno hepático para equilibrar la glucemia.

Adrenalina y las demás catecolaminas. La adrenalina es la hormona del estrés. Se segrega por las células de la médula adrenal respondiendo a estímulos del sistema nervioso central para aumentar la concentración de glucosa en sangre cuando es previsible que haya un aumento de consumo de glucosa.

Glucocorticoides. Los glucocorticoides son hormonas segregadas por la corteza adrenal que activan la síntesis de glucosa y de glucógeno (gluconeogénesis) en el hígado y en el riñón. Su efecto hiperglucemiante es un efecto indirecto de esta actividad.

Hormona del crecimiento. Hormona que regula el crecimiento de los tejidos. Su efecto hiperglucemiante es un efecto general para esta función.

Sin embargo, frente a tantas hormonas hiperglucémicas, la insulina es la única hipoglucemica, lo que indica que el significado de la hormona cuya función es reducir la glucosa de la sangre no es un proceso para suministrar combustible de energía a las células para diferentes propósitos, sino sólo una vía para nivelar la glucemia. Cada hormona hiperglucémica se segrega como respuesta a un estímulo específico diferente, que representa una necesidad metabólica específica. Por el contrario, los mecanismos que producen la secreción de insulina dependen exclusivamente del nivel de glucosa en sangre. Así, el papel de la insulina, de acuerdo con el estímulo que promueve su secreción, no está relacionado con las necesidades de energía de las células, sino estrictamente con el nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, debemos concluir que la insulina no es una hormona que trabaje al servicio las células, sino al servicio de la sangre, ya que su objetivo no está relacionado con el metabolismo celular, sino con la homeostasis sanguínea.

(d) Hace años se supuso que el cerebro no podía utilizar ácidos grasos como combustible, sino sólo glucosa. Sin embargo, esta suposición carecía de base; era un error sin fundamento y sin datos que la apoyasen. A partir de los años 1950, y con muchos resultados confirmados en la década siguiente y sobre todo en la última década de los años 2000, se sabe que el cerebro, y específicamente las neuronas, pueden consumir ácidos grasos como combustible energético ya que tienen todas las enzimas para su degradación.

No obstante, el cerebro es un buen consumidor de glucosa, que usa preferentemente como combustible energético, y sin embargo, las neuronas no necesitan insulina, ya que esta hormona no influye en la actividad de su transportador específico de glucosa GLUT3. Además, la insulina no se segrega en el período de ayuno, lo que indica que cuando la glucemia es normal se preserva la glucosa de la sangre (evitando su consumo excesivo por otros tejidos) para ser utilizada por el cerebro, pues la insulina favorecería su uso por el músculo, adiposo y corazón, dejando el cerebro sin alimentación. Estos datos nuevamente demuestran que el papel erróneamente asignado a la insulina como hormona necesaria para el consumo normal de glucosa por las células no tiene sentido. Si la insulina fuese necesaria para el consumo normal de glucosa por las células, sería el cerebro, que es el órgano más dependiente de su consumo, quien debería tener su transportador sensible a la insulina. Esta ausencia de insulina en períodos donde los tejidos deben tener glucosa disponible regularmente, indica otra vez que el papel de la insulina es realmente una hormona exclusivamente hipoglucemiante, lo que realmente significa que la hipoglicemia no es sólo su efecto, sino su función real. Véase: Insulina, glucemia y glucostasis (póster).

(e) Las células musculares son grandes consumidoras de glucosa, y están entre las más sensibles a la insulina, con el transportador de glucosa GLUT4. Sin embargo, estas células no necesitan insulina para consumir glucosa porque también tienen otros transportadores de glucosa no sensibles a la insulina (GLUT1, GLUT10 y GLUT11) glucólisis muscular no necesitamos que funcione. Es sabido que el ejercicio físico reduce los niveles de glucosa de la sangre. Los diabéticos saben que cuando hacen ejercicio físico pueden reducir su dosis de insulina o de medicamentos hipoglucemiantes consiguiendo mejores niveles de glucosa que con una vida sedentaria. Esto demuestra claramente que el músculo no necesita insulina para trabajar.

¿Por qué la insulina activa específicamente la entrada de glucosa sólo en las células musculares, corazón y adiposo? La explicación es sencilla: la insulina, como hormona hipoglucemiante debe eliminar el exceso de glucosa y el recurso que se usa para ello es forzar su entrada en las células que más lo pueden soportar porque son buenas consumidoras de glucosa: músculo y corazón, como material energético, y tejido adiposo, para convertirla en grasa que se va a acumular allí. Pero esto no significa que esas células necesiten una sobrecarga de glucosa.

Con independencia de activar la captación de glucosa en adiposo, músculo y corazón, la insulina ejerce otras funciones metabólicas: aumenta la biosíntesis de grasa (ácidos grasos y triglicéridos) en hígado y tejido adiposo (tejidos mayoritarios de síntesis de grasa) activando la expresión génica de todas las enzimas del proceso: acetil-CoA carboxilasa [3,4], ácido graso sintasa [5,7] y glicerol 3-fosfato aciltransferasa [5,8]. Los efectos sobre los genes de sintasa y transferasa también son activados por glucosa directamente [9]. Además, la insulina aumenta este efecto indirectamente evitando el consumo de grasa al reprimir la expresión génica de la enzima piruvato carboxilasa; véase anaplerosis. Es importante insistir en este punto: al regular la insulina la expresión de estos genes, estos efectos son muy duraderos, y se pueden tardar semanas o meses en recuperar su expresión normal. Véase una revisión de estos efectos en [8].

3. Mabrouk, G. M., Helmy, I. M., Thampy, K. G. & Wakil, S. J. (1990) Acute hormonal control of acetyl-CoA carboxylase. Journal of Biological Chemistry 265, 6330-6338.

4. Witters, L. A. & Kemp, B. E. (1992) Insulin activation of acetyl-CoA carboxylase accompanied by inhibition of the 5’-AMP activated protein kinase. Journal of Biological Chemistry 267, 2864-2867.

5. Sul, H. S., Latasa, M.-J., Moon, Y. & Kim, K.-H. (2000) Regulation of the fatty acid synthase promoter by insulin. Journal of Nutrition 130, 315S-320S.

6. Palmer, D. G., Rutter, G. A. & Tavaré, J. M. (2002) Insulin-stimulated fatty acid synthase gene expression does not require increased sterol response element binding protein 1 transcription in primary adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications 291, 439-443.

7. Wang, Y. et al. (2004) The human fatty synthase gene and the novo lipogenesis are coordinately regulated in human adipose tissue. Journal Nutrition 134, 1032-1038.

8. Ferré (1999) Regulation of gene expression by glucose. Proceedings of the Nutrition Society 58, 621-623.

9. O’Brien, R. M. & Granner, D. K. (1996) Regulation of gene expression by insulin. Physiological Reviews 76, 1109-1161.

La conclusión final de estos efectos es que una dieta muy rica en hidratos de carbono, aunque baja en grasa -o incluso libre de grasa- al producir un aumento considerable de la glucemia promueve la secreción de insulina, lo que activa la síntesis de grasa y su acumulación. Así, la mayor parte de los hidratos de carbono de la dieta se transforma en ácidos grasos y finalmente en triglicéridos [5-9].

Estos efectos no se producen cuando la glucemia tiene su nivel basal (5 mM, equivalente a 90 mg/100 mL), porque esta situación no promueve la secreción de insulina. En estas condiciones no se activa la síntesis de grasa, y la enzima piruvato carboxilasa puede desempeñar su papel anaplerótico permitiendo su degradación. Estos efectos señalan una vez más que la insulina no es una hormona para regular el consumo de glucosa por tejidos para producir ATP, sino para eliminar el exceso de glucosa convirtiéndola en ácidos grasos, promoviendo la obesidad, que es un hecho bien conocido.

Por lo tanto, debe concluirse que la actividad de la insulina está relacionada con el estado homeostático global del cuerpo, cuya función es mantener el nivel de glucosa en sangre baja, obligando a su consumo por algunas células particulares, en lugar de a las necesidades de energía interna de las células. La breve duración de insulina (unos minutos), demuestra que su función es resolver estados críticos de emergencia o de peligro. La insulina no es una hormona necesaria para permitir a las células a consumir glucosa, sino sólo una dispositivo para forzar su consumo rápido, a fin de reducir el nivel de glucosa en sangre cuando la dieta tiene exceso de hidratos de carbono, o cuando otras hormonas (principalmente adrenalina) la han elevado demasiado, y la actividad del cuerpo no ha sido capaz para dar cuenta para ello (un estrés no resuelto).

La causa de la confusión sobre la función de la insulina probablemente se debe a que se ha notado que la capacidad de las células musculares para consumir glucosa puede aumentarse con la influencia de la insulina, y esto probablemente ha llevado a la idea de que la insulina es necesaria para mantener la actividad muscular, y la idea se ha generalizado, extendiéndola a otras células, sin fundamento. Sin embargo, esto no es así. El principal combustible energético del músculo rojo y del corazón no es la glucosa sino los ácidos grasos, mientras que la glucosa es un combustible alternativo secundario (y especial para movimientos rápidos). Este error es sin duda una de las causas de la falta de comprensión de la diabetes. La explicación que aquí presentamos sugiere nuevas formas de lucha contra la diabetes, que explicamos en esta página web. Véase diabetes y metabolismo del ejercicio físico.

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Aminoácidos esenciales

Las proteínas de todos los organismos, a excepción de unas pocas bacterias, están formadas por veinte aminoácidos: ácido aspártico, ácido glutámico, alanina, arginina, asparagina, cisteína, fenilalanina, glicina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, serina, treonina, tirosina, triptófano y valina. Además de su papel como material proteico, muchos de estos aminoácidos realizan otras funciones metabólicas, interviniendo en muchos otros procesos, como material básico de construcción para la síntesis de otros productos, o como coenzimas que intervienen en diversas reacciones. Todos estos aminoácidos (a excepción de la glicina)  deben tener la configuración L. los aminoácidos D no pueden realizar sus funciones metabólicas. La glicina, debido a su estructura simple, no tiene ningún carbono asimétrico, y por tanto, no puede adoptar la configuración L o D. No puede haber L-glicina, o D-glicina, como en los demás, sino simplemente glicina.

    De estos veinte aminoácidos hay ocho (fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y valina) que nuestro metabolismo no puede sintetizar a partir de otros ingredientes, por lo que deben estar obligatoriamente en la dieta. Esos ocho aminoácidos se han clasificado como aminoácidos esenciales.

    La mayoría de las recomendaciones dietéticas, cuando se refieren a los aminoácidos, se interesan sólo por los ocho esenciales, dando poca o ninguna importancia a los demás, puesto que se supone que a partir de los ocho citados, nuestro metabolismo puede sintetizar el resto. No obstante, esa suposición es extremadamente simplista; no obedece a la realidad, y tiene muy poco valor práctico, por los motivos que exponemos a continuación.

Revisión crítica de los aminoácidos esenciales

Aquí presentamos una revisión crítica sobre el concepto de aminoácidos esenciales. Con arreglo a este razonamiento concluimos que la lista de los ocho clásicos debe ampliarse a trece, por diferentes motivos. En lo que sigue, explicamos los motivos por los que deben añadirse los nuevos.

1. Los ocho clásicos (fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y valina) por imposibilidad bioquímica.

Estos ocho aminoácidos son estrictamente esenciales ya que existe una imposibilidad bioquímica para su biosíntesis, al no contar el metabolismo animal con las enzimas necesarias para sintetizarlos a partir de cualquier otro ingrediente. Esto es una realidad bien comprobada, por lo que estos ochos figuran en nuestra lista, en el primer grupo.

2. Histidina, por incapacidad bioquímica.

La histidina ha estado mucho tiempo sin considerarse aminoácido esencial, ya que su ruta de biosíntesis es operativa en los animales, al menos, en algunos de ellos, incluido el hombre, pero no en la rata.

    Sin embargo, se ha comprobado que en la infancia, el metabolismo humano no tiene suficiente capacidad para sintetizar toda la histidina que necesita. En la actualidad hay muchos autores que reconocen que la histidina es esencial, por motivos empíricos, y que debe estar, por tanto, presente en la dieta [1]. En cualquier caso, nosotros preferimos resolver esta controversia añadiéndolo a la lista, por las razones apuntadas arriba.

3. Tirosina y Cisteína, por dependencia bioquímica.

Tirosina

La fenilalanina y la tirosina son dos aminoácidos proteicos, que se encuentran en cantidades moderadas (2-5%) en prácticamente todas las proteínas de una dieta habitual. El metabolismo de los animales, incluida la especie humana no puede sintetizar fenilalanina a partir de otros ingredientes de la dieta, y sólo puede fabricar tirosina a partir de fenilalanina. Por este motivo, de estos dos, sólo se le ha dado el rango de esencial a éste último, pues se supone que si la dieta contiene suficiente cantidad de fenilalanina, el metabolismo podrá cubrir con ella ambas necesidades. A efectos prácticos, sin embargo, esta clasificación tiene poco interés, ya que las fuentes de fenilalanina lo son también de tirosina, ya que estos dos aminoácidos, pero analizando con cuidado el papel que desempeña cada uno llegamos a una conclusión importante que obliga a corregir esta clasificación.

      La fenilalanina es un aminoácido cuyo destino metabólico (aparte de su incorporación a las proteínas) es exclusivamente su transformación en tirosina. Sin embargo, la tirosina tiene asignada una elevada responsabilidad metabólica, ya que es el precursor de varios productos, algunos de los cuales son de uso abundante: las catecolaminas (dopa, dopamina, adrenalina y noradrenalina), la hormona tiroxina, y otros productos, como la melanina. Si quisiésemos cubrir todas esas necesidades partiendo exclusivamente de la fenilalanina, estaríamos sobrecargando la reacción de conversión de fenilalanina en tirosina (fenilalanina hidroxilasa), una reacción compleja que depende de la coenzima tetrahidrobiopterina (la cual quizá sea también una vitamina), y al ser una oxidasa que trabaja con oxígeno molecular puede ser fuente de radicales libres de oxígeno, con el consiguiente riesgo de estrés oxidativo. No tiene sentido, pues, nutrir la fuente de todos esos procesos con un precursor que se usaría minoritariamente como tal, cuando su principal aplicación puede ser suministrada directamente incorporando la cantidad pertinente de tirosina en la dieta. Además, la sobrecarga de fenilalanina, podría provocar que parte de ella se desviase hacia los ácidos fenilpirúvico y fenilacético, y estos productos pueden provocar trastornos metabólicos bien conocidos. Es fácil evitar todos estos problemas si en la dieta hay suficiente cantidad de tirosina. Por tanto, la tirosina debe considerarse como un ingrediente necesario en la dieta, al menos igual que la fenilalanina, o incluso más necesario.

Cisteína

Con la cisteína ocurre un fenómeno similar. Nuestro metabolismo puede sintetizar este aminoácido, pero sólo a expensas de la metionina (esencial en el primer grupo). Por tanto, la ausencia de cisteína en la dieta obligaría a duplicar la cantidad de metionina, y esto sería un esfuerzo inútil pues la conversión obligada de metionina en cisteína produciría un exceso de homoserina como producto residual, que tendría que transformarse en a-cetobutirato; en principio, esa ruta no parece tener problemas, pero la ausencia de cisteína en la dieta vuelve a ser, una forma de forzar el metabolismo.

4. Arginina, por imposibilidad biofísica.

La arginina es un intermediario de la ruta de síntesis de urea (el ciclo de la urea), y nuestro metabolismo la fabrica en grandes cantidades. De acuerdo con esto, podría pensarse -y así figura en los libros de texto- que el metabolismo puede usar la ruta de síntesis de urea también para fabricar arginina, sin más que desviándola de allí; véase, por ejemplo, el mapa clásico del Prof. Michal [2].

    Sin embargo, la biosíntesis de urea no es tan sencilla como lo muestran los textos básicos, donde el ciclo de la urea aparece como una ruta secuencial en la que las enzimas que participan son independientes y están distribuidas aleatoriamente en el espacio, de forma que los productos intermedios han de pasar de una a otra por difusión libre al medio. Si eso fuese así, cualquiera de estos intermediarios podría intercambiarse libremente con el exterior, de forma que el flujo de carbono podría desviarse hacia otros destinos partiendo de cualquier intermediario, o bien, cualquier intermediario de esta ruta producido en otra, o procedente del exterior, podría incorporarse directamente a ésta.

    Sin embargo, esto no es así. A finales de los años ochenta, el grupo de Luisa Raijman, en la University of Southern California (USC), estudiando la organización biofísica del ciclo de la urea, demostró por primera vez, con unos elegantes experimentos, la existencia del fenómeno de channelling en el metabolismo celular [2].

    El channelling es una asociación física ordenada de enzimas que participan secuencialmente en una ruta de transformación, de forma que el producto de una, y sustrato de la siguiente se traspasa directamente de la primera a la segunda, sin tener que difundir al medio. Es decir, el channelling significa un alto grado de organización estructural biofísica del metabolismo, en el campo de la arquitectura molecular de las células [3]. Una ruta metabólica con channelling tiene ventajas cinéticas obvias: tiene menor tiempo de respuesta, ya que los metabolitos intermedios no tienen que difundir para encontrarse con la siguiente enzima, y esto reduce evidentemente el tiempo para alcanzar el estado estacionario; además, esto significa un ahorro de espacio y de electrolitos, de manera que las enzimas pueden trabajar con una concentración local de sustratos elevada sin que aumente la osmolaridad general del medio, y se consigue, en definitiva mayor flujo, pues las enzimas actúan con el máximo grado de saturación.

    En general, las enzimas, como proteínas que son, tienen tendencia a asociarse. La cuestión es si una determinada asociación específica entre dos enzimas particulares puede tener ventajas selectivas en la evolución, que lleven a determinar su consistencia. Y puesto que el channelling significa una mejora cinética, es de esperar, desde el punto de vista evolutivo, que su consecución sea un objetivo de la selección natural.

    Sin embargo, la formación de un channelling entre dos enzimas significa que el sustrato intermedio no estará disponible para otras rutas divergentes que pudiesen formarse en ese posible punto de bifurcación, o para otras rutas convergentes, puesto que el channelling encierra el metabolito. Por tanto, el channelling puede tener obvias ventajas selectivas cuando se trata de aumentar el rendimiento cinético de una ruta, pero aísla esa ruta quitándole versatilidad al metabolismo, igual que una autovía tiene muy pocos puntos de comunicación con el exterior, mientras que en una calle se puede entrar o salir por cualquier encrucijada. La autovía es muy rápida pero es poco o nada versátil.

    Luisa Raijman estudió el funcionamiento del ciclo de la urea en hepatocitos aislados de rata permeabilizados con a-toxina de Staphylococcus aureus. Esta toxina ataca a las membranas plasmáticas de las células eucarióticas formando pequeños poros que permiten el libre intercambio de metabolitos pero no de macromoléculas, de forma que las células mantienen su integridad, pero su metabolismo es accesible desde fuera, pudiéndose controlar las concentraciones de intermediarios como si fuesen variables externas. El grupo de Luisa Raijman puso en marcha el ciclo de la urea en las células permeabilizadas, con bicarbonato, como fuente de CO2, marcado isotópicamente con carbono radiactivo [C-14]. El sistema trabajando en estado estacionario producía urea con un determinado marcaje en el carbono. Cuando el sistema estaba en estado estacionario añadieron arginosuccinato frío a una concentración 200 veces superior a la que habían determinado en el medio, y en otro experimento separado añadieron arginina fría en la misma proporción; estando las células permeabilizadas no había problema para que cualquiera de estos dos productos pudiese atravesar la membrana plasmática y llegase hasta la ruta, ya que estas reacciones ocurren en el citoplasma. Si cada uno de estos productos intermedios (radiactivos) de la ruta estuviese difundiendo libremente al medio, los añadidos se mezclarían con ellos y podrían incorporarse libremente al sistema, siendo atrapados por las enzimas correspondientes como sustratos. Entonces, su concentración extremadamente alta, al mezclarse con el intermediario radiactivo de la ruta apagaría la radiactividad de éste, y se observaría un descenso en el contaje de la urea final. Los resultados mostraron que la adición de arginosuccinato frío provocó la disminución de la radiactividad de la urea en un 25%, mientras que la adición de arginina fría no provocó ningún descenso de la radiactividad. La conclusión es que hay un channelling del 75% para el arginosuccinato, y un channelling del 100% para la arginina.

    A finales de la década de 1980 había datos que sugerían la existencia de channelling en varias rutas metabólicas, pero eran sólo indicios indirectos, como balances estequiométricos de flujos que no cuadraban [5,6]. Sin embargo, hasta el trabajo de Luisa Raijman no se habían presentado datos experimentales que lo demostrasen, y por ello, este trabajo marca un hito en el conocimiento del metabolismo.

    La arginina y el arginosuccinato (los dos intermediarios ensayados y en los que Luisa Raijman demostró el channelling) se han quedado, pues, atrapados en el ciclo de la urea, evidentemente con el fin de mejorar el rendimiento cinético de esta ruta que es con toda evidencia una de las más activas del metabolismo, y en concreto, una de las más activas de los hepatocitos. Pero el precio que ha habido que pagar por esta mejora cinética es que, al perder la arginina la comunicación con el exterior, esa ruta ha dejado de cumplir su primitiva función, que era, sin duda, la síntesis de arginina. Y la consecuencia dramática es que la arginina, a pesar de que el metabolismo la produce en grandes cantidades, se ha convertido en un aminoácido esencial para los animales donde haya ocurrido esto; en general ?admitiendo que la rata sea un buen modelo experimental? es de esperar que haya ocurrido así al menos en todos los vertebrados ureotélicos, es decir, en todos los mamíferos. En consecuencia, aunque el hígado humano fabrica diariamente hasta más de 100 gramos diarios de arginina, ésta no queda a disposición del metabolismo para sus usos, entre ellos la incorporación a la estructura de las proteínas como aminoácido proteico.

    De los resultados del trabajo de Luisa Raijman se deduce, pues, que la arginina debe ser clasificada como aminoácido esencial, por causas de imposibilidad biofísica. Estos resultados vienen a confirmar un buen número de observaciones empíricas que se habían ido haciendo desde cerca de treinta años antes, sobre la necesidad de que la dieta contuviese una cierta cantidad de arginina. Véase, en particular, la revisión, muy bien documentada de Willard Visek, publicada en 1984 en Annual Review of Nutrition [7]. En ese trabajo, Visek afirma que “se ha hecho aparente que el criterio clásico de esencialidad (indispensabilidad) o no esencialidad (dispensabilidad) tiene importantes limitaciones, al ir aumentando el conocimiento de la nutrición y su aplicación. Los datos que soportan estas conclusiones proceden principalmente de estudios con histidina y arginina.”

    Once meses después de la publicación del trabajo de Luisa Raijman, un trabajo del grupo de Daly, de la Universidad de Pensilvania [8], reconoce la necesidad de enriquecer la dieta con arginina para el tratamiento de ciertos tumores, y comenta que la clasificación de arginina como no esencial es sólo una cuestión de definición (no de necesidades metabólicas).

    La evidente trascendencia práctica de los experimentos de Luisa Raijman hace que sus resultados no pueden quedarse exclusivamente como una curiosidad para los estudiosos del metabolismo, sino que deben trascender al campo de la nutrición y de la dietética, pues demuestran que la arginina es un aminoácido esencial. Es difícil creer que a estas alturas no se disponga de tablas de composición de alimentos donde vengan las cantidades de todos los aminoácidos (no sólo los ocho esenciales clásicos) en los alimentos comunes -y en especial, en los ricos en proteínas. Los especialistas en metabolismo llevan más de veinte años insistiendo en que la lista de aminoácidos esenciales debe ampliarse, y no sólo la lista, sino sobre todo el concepto, y esas conclusiones no acaban de cuajar en los textos ni en la práctica de los especialistas en nutrición.

5. Glicina, por imposibilidad matemática.

Ver las secciones: Metabolismo de la glicina, Biosíntesis del colágeno, y Teoría de los puntos débiles del metabolismo – Glicina y enfermedades degenerativas.

Comentarios al hilo, sobre el Triptófano y el ácido nicotínico (niacina, o vitamina B3)

El triptófano es un aminoácido esencial, y como tal está en el primer grupo, de forma que su disponibilidad depende estrictamente de su aporte en la dieta. El triptófano es el aminoácido más escaso de todos en la composición de las proteínas, y sin embargo, al igual que la tirosina tiene asignado un importante cometido en el metabolismo, como precursor de varios productos, y entre ellos varios neurotransmisores y hormonas, como la serotonina y la melatonina. El riesgo de deficiencia de triptófano como precursor de serotonina es un hecho bien probado, hasta el punto de que el sistema nervioso ha desarrollado un sistema de recaptación de serotonina a fin de reciclar el neurotransmisor para ahorrar triptófano. El que un producto esencial, tan escaso, tenga tan alta responsabilidad metabólica es otro punto débil del metabolismo.

    Hace unos años se descubrió que el metabolismo humano puede sintetizar el ácido nicotínico (niacina, o vitamina B3) a partir de triptófano, y esto ha hecho que esta vitamina deje de considerarse como tal. Si procediésemos en consecuencia, omitiendo el ácido nicotínico de los suplementos vitamínicos, estaríamos agravando el punto débil del metabolismo del triptófano que estamos comentando, pues estaríamos sobrecargando aún más el uso del triptófano, que, como hemos visto es el aminoácido menos abundante en la dieta.

Conclusiones generales sobre la composición de la dieta

La estrategia correcta para diseñar la dieta idónea no debería ser reducir la lista de vitaminas y compuestos esenciales al mínimo indispensable fijándonos sólo en el mapa metabólico, sino aumentarla todo lo que sea posible. El concepto de aminoácido esencial y de vitamina no debería ser sólo ‘académico’, para consideraciones de papel y lápiz. La estrategia de confeccionar la dieta buscando lo mínimo imprescindible sobre el papel es mala porque puede provocar importantes problemas de tráfico metabólico, y la estrategia lógica no debe ser la de aportar la dieta mínima, como si la nutrición fuese un tour de force al metabolismo, para ponerlo a prueba y ver hasta dónde es capaz de resistir, sino -muy al contrario- darle las cantidades idóneas de sus requerimientos para que trabaje en las mejores condiciones posibles. Por tanto, los aminoácidos citados deberían añadirse a la lista de aminoácidos esenciales; el triptófano debería añadirse a la dieta con regularidad, al menos, cuando se vea que puede haber trastornos neurológicos, problemas de sueño y relajación, intranquilidad persistente, hiperactividad, etc. (esta última conclusión no cambia la clasificación del triptófano como aminoácido esencial), y el ácido nicotínico (vitamina B3) no debe excluirse de la lista de vitaminas aunque podamos fabricarlo a partir del triptófano.

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Ácido ascórbico (vitamina C)

El ácido L–ascórbico es una sustancia que interviene en muchas reacciones del metabolismo. La especie humana y el resto de los primates, y otros pocos animales, no pueden sintetizarla, por lo que para ellos es una vitamina, debiendo estar obligatoriamente en la dieta. Su carencia produce muchos trastornos del sistema mecánico, y especialmente el escorbuto, una enfermedad que se conoce desde el siglo XVI. Se da la circunstancia de que el cobayo, un animal muy usado en el laboratorio, es uno de esos animales que no pueden sintetizar ácido ascórbico, por lo que ha resultado ser un buen modelo experimental para estudiar la carencia de vitamina C y el escorbuto.

Figura 1. Estructura del ácido L-ascórbico (vitamina C) y reacción de oxidación en la que se convierte en dehidroascórbico. El conjunto ascórbico-dehidroascórbico constituye un par redox.

Función del ácido ascórbico en el metabolismo

Ha costado mucho comprender la función metabólica del ácido ascórbico porque su mecanismo de acción es único en el metabolismo y totalmente diferente de otros productos. En principio, era de esperar que dado su carácter de par redox (agente de óxido-reducción), debía intervenir como coenzima en reacciones de oxidación en el metabolismo. Durante la primera mitad del siglo XX se fue conociendo la función de todas las coenzimas de este tipo en el metabolismo, pero la del ácido ascórbico seguía siendo desconocida.

       En los años 1960 se supo que el ácido ascórbico intervenía en la síntesis de colágeno, lo que empezó a explicar el mecanismo del escorbuto, pero su función y el mecanismo en esta síntesis no se conoció hasta casi treinta años después, en 1989 con la investigación del grupo de Kari Kivirikko [1], en el Departamento de Bioquímica médica de la Universidad de Oulu (Finlandia), y su conocimiento fue un gran paso en la bioquímica, pues llevó a ampliar el concepto de coenzima.

1. Kivirikko KI, Myllylä R, Pihlajaniemi T. (1989) Protein hydroxylation: prolyl 4-hydroxylase, an enzyme with four cosubstrates and a multifunctional subunit. FASEB J. 3, 1609-1617.

    La síntesis de la molécula de colágeno (la proteína más bundante del cuerpo, y la que más se fabrica diariamente) es muy compleja: primero se sintetiza el procolágeno, y después, un cierto número de sus residuos de prolina y de lisina se hidroxilan para que la molécula se pueda plegar correctamente formando la triple hélice (ver estrucutra y síntesis de colágeno en esta página web). La reacción de hidroxilación de prolina está catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa, que cataliza la reacción:

Figura 2. Reacción normal de hidroxilación de un residuo de prolina incorporado en la molécula de procolágeno, catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa. El residuo de prolina se oxida por oxígeno molecular, y el ácido a-k-glutárico (2-OG) actúa como coenzima, convirtiéndose en ácido succínico, sin intervención del ácido ascórbico. La enzima requiere además Fe²⁺ como cofactor.

Sin embargo, la enzima también cataliza, inevitablemente, la reacción espuria de descarboxilación oxidante del a–k-glutarato conviertiéndolo en succinato sin hidroxilación de la prolina, y entonces el ácido ascórbico tiene que intervenir como aceptor de electrones.

Figura 3. Reacción espuria catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa: oxidación de ácido a-k-glutárico (2-OG) por oxígeno molecular dando ácido succínico sin hidroxilación de la prolina. Esta reacción necesita ácido ascórbico como coenzima. Sin ácido ascórbico la reacción no se puede resolver y la enzima queda bloqueada.

El ácido ascórbico interviene para que esta reacción llegue a buen fin evitando que la enzima quede bloqueada y pueda seguir trabajando. Además, esta misma reacción puede reagruparse produciendo la hidroxilación de la prolina.

Figura 4. Forma alternativa de la reacción anterior, con hidroxilación de prolina.

Esta función del ácido ascórbico (vitamina C) como ‘coenzima eventual’, o coenzima de auxilio, fue una novedad sin precedentes en el metabolismo: el ácido ascórbico no interviene en la reacción principal (Fig. 2), pero es necesario para reconducir los productos intermedios de reacciones espurias (Figs 3 y 4). Podríamos decir que el ácido ascórbico desempeña un papel similar al de los miembros de la cuadrilla de un torero, que no intervienen directamente en la faena, pero que tienen que estar allí para salir al quite cuando hay un problema. Con posterioridad se ha visto que el ácido ascórbico interviene de forma similar, como coenzima de auxilio, (no implicada en la reacción principal, pero necesaria para reconducir los subproductos que se puedan producir, como radicales libres de oxígeno) en muchas otras reacciones metabólicas de oxidación (al menos en veinte reacciones que se conozcan en la actualidad).

Origen y de la necesidad de ácido ascórbico en algunos grupos de animales. – ¿Cómo y por qué el ácido ascórbico se convirtió en una vitamina?

La ruta metabólica de la síntesis de ácido ascórbico es la misma en todos los organismos (bacterias, algas, hongos y animales): arranca desde la glucosa y tiene once pasos, catalizados por diez enzimas. En los primates existe la ruta metabólica completa a excepción de la enzima L-gulonolactona oxidasa. Al carecer de esa enzima, estos animales son incapaces de fabricar ácido ascórbico y dependen de su suministro en la dieta.

     La explicación de por qué los primates, incluida la especie humana, y otros pocos animales no pueden sintetizar ácido ascórbico se conoce bien y es todo un paradigma de la selección natural y de la adaptación evolutiva.

     Las plantas fabrican ácido ascórbico y lo almacenan en gran cantidad en los frutos carnosos como conservante para evitar su oxidación, ya que el ácido ascórbico es un poderoso reductor y antioxidante. El desarrollo de los frutos carnosos fue un interesante recurso de las plantas para incitar a los animales a comerlos, y expulsar la semilla lejos, porque a las plantas les interesa reproducirse, pero a distancia para que sus hijos no compitan con ellas en su mismo sitio. Además las plantas incorporaron a esos frutos ácidos orgánicos como cítrico y málico, para hacerlos más sabrosos, y sobre todo, gran cantidad de azúcares (sacarosa, glucosa y fructosa) para hacerlos adictivos. Los animales se acostumbraron a comerlos y así las plantas consiguieron aliados para dispersar las semillas. Al comer esas frutas estos animales obtuvieron una fuente importante de ácido ascórbico que les permitió prescindir de su síntesis endógena. En general, la pérdida de la capacidad de síntesis de una sustancia está favorecida por la selección natural, siempre que se asegure su suministro exógeno, porque significa un ahorro metabólico, y esto ha ocurrido muchas veces en la evolución, siempre condicionado al régimen alimentario, y es la causa de que varios nutrientes hayan adquirido la condición de esenciales (vitaminas, aminoácidos esenciales, y ácidos grasos esenciales).

     Esto podía crear, sin embargo otro problema para las plantas: los animales podrían digerir también las semillas, pero las plantas evitaron este problema dotando a las semillas de inhibidores de proteasas para evitar su digestión por los animales y que éstos las expulsaran intactas tras pasar por su tracto digestivo. Los inhibidores de proteasas en semillas de plantas se empezaron a descubrir en los años 1950, y hoy día los bioquímicos disponen de una amplia, que usan habitualmente como herramienta de laboratorio para controlar reacciones enzimáticas y evitar la degradación de las enzimas en los ensayos in vitro.

     La pérdida de la capacidad de síntesis de ácido ascórbico ha ocurrido en la evolución de los animales al menos cuatro veces, independientemente, por el mismo motivo. Porque su alimentación es muy rica en esta sustancia: en el origen de los primates (hace 25 millones de años), grupo al que pertenece la especie humana; en algunas aves paseriformes; en el cobayo; y en el murciélago hindú, todos ellos muy frugívoros, y herbívoros [2]. Esto condujo a una consecuencia evolutiva muy peculiar: esos animales se hicieron totalmente dependientes de las plantas; consiguieron un ahorro metabólico, pero quedaron atrapados por el interés de las plantas.

2. Pauling, L. (1970) Evolution and the need for ascorbic acid. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 67, 1643-1648.

Necesidad de ácido ascórbico en la dieta. – ¿Cuánto ácido ascórbico (vitamina C) debe tomarse diariamente?

 La OMS ha determinado que la cantidad necesaria de vitamina C que debe tomar la especie humana es de 50-75 mg diarios. Según el informe de la FAO de 2002 Nutrición humana en el mundo en desarrollo, “se necesitan hasta 75 mg diarios para que el cuerpo permanezca saturado a plenitud con vitamina C. Sin embargo, las personas parecen mantenerse saludables con consumos tan bajos como 10 mg por día. Cifras de 25 mg para adultos, 30 mg para adolescentes, 35 mg en el embarazo y 45 mg durante la lactancia, parecen ser cantidades razonables”.

    No obstante, estas recomendaciones no tienen fundamento bioquímico, pues están basadas sólo en hechos empíricos poco fundados, como que quienes siguen esas recomendaciones no presentan síntomas aparentes de escorbuto ni de otros problemas (?), pero eso no significa que esa dosis recomendada sea la más conveniente para el buen funcionamiento del metabolismo.

     La forma lógica y más científica de conocer qué cantidad de ácido ascórbico necesita la especie humana es ver cuánto fabrica diariamente un animal que pueda hacerlo y cuyo metabolismo sea similar al humano en lo que respecta a la función de este producto, y aplicar esos datos a la especie humana haciendo los cálculos pertinentes. La rata es un buen modelo experimental para este estudio, ya que fabrica normalmente ácido ascórbico y no lo requiere en la dieta.

     Los experimentos de Burns et al., publicados en 1954 [3] mostraron que una rata de 200 g fabrica diariamente entre 5 y 6 mg. Dado que el papel del ácido ascórbico en la rata es similar al humano estos datos nos permiten calcular la necesidad de vitamina C en la especie humana, pero no se pueden extrapolar directamente (simplemente multiplicando esta cantidad por 350 que es la proporción de tamaño entre una rata y un hombre de 70 kg); además de esto hay que hacer dos correcciones de escalabilidad.

3. Burns, J. J., Mosbach, E. H. & Shulenberg, S. (1954) Ascorbic acid synthesis in normal and drug-treated rats, studied with L-ascorbic-1-C14 acid. Journal of Biological Chemistry, 207, 679-687.

     La mayor parte del ácido ascórbico se gasta en la síntesis del colágeno. Por tanto, su necesidad es proporcional con buena aproximación, a la síntesis de colágeno. Sin embargo, un hombre de 70 kg, aunque tiene 350 veces más masa que una rata de 200 g no tiene la misma proporción de colágeno. El colágeno es la principal proteína estructural que soporta el sistema mecánico del cuerpo y la cantidad de soporte mecánico aumenta con el tamaño del cuerpo pero no de una forma lineal, sino de forma exponencial: esta es la ley de la escalabilidad del sistema mecánico, descubierta por Galileo en 1638 que dice que la cantidad de masa de un objeto con respecto a su masa total aumenta exponencialmente con su masa. Esta ley de Galileo se cumple en los animales, aunque no en una proporción fija (con una potencia de entre 1,1 y 1,3) porque depende de otros factores además del tamaño, tales como la actividad que hacen, y la postura erguida de la especie humana. Obviamente, los animales acuáticos necesitan menos soporte mecánico, y por tanto menos colágeno. Por eso el pescado es mucho más blando que la carne. Los cefalópodos no tienen esqueleto interno distribuido en los tejidos y necesitan más colágeno para mantener su consistencia. Por eso la carne de pulpo, calamar y sepia es más dura y necesita más tiempo de cocción.

     Una rata de 200 g tiene 10,6 g de masa esquelética de (5,3% de su masa corporal), y 5,2 g de colágeno, mientras que un hombre de 70 kg (350 veces más masa que la rata) tiene 8,4 kg de masa esquelética (12% de su masa corporal) y 3,72 kg de colágeno (aproximadamente el doble que 70 kg de ratas).

     La segunda ley que hay que tener en cuenta es la ley de la escalabilidad metabólica [4]. Esta ley, bien comprobada empíricamente, establece que al aumentar el tamaño de un animal, su actividad metabólica no aumenta linealmente, sino exponencialmente en sentido descendente, por una potencia de 0,75. Al contrario de la ley anterior, ésta si sigue un patrón fijo, dentro de límites razonables. Así, la actividad metabólica de un hombre de 70 kg no es la misma que la de 70 kg de ratas (que sería 350 veces más que la de una rata), sino sólo 81 veces la de una rata.

4. Kleiber, M. (1947) Body size and metabolic rate. Physiological Reviews, 27, 511–541.

     Veamos cuál sería la producción de ácido ascórbico en la especie humana si pudiésemos fabricarlo, y por tanto, su necesidad diaria en la dieta, ya que es un producto esencial. Tomemos como punto de referencia la fabricación diaria de colágeno, porque es el proceso que más lo consume, sin contar su gasto en los demás procesos que son mucho menos significativos.

     Una rata tiene 5,2 g de colágeno que renueva fabricando diariamente 3,74 g (el 72% de su cantidad total). 70 kg de ratas tienen un total de 1,82 kg de colágeno y fabrican diariamente 1,31 kg, mientras que un hombre de 70 kg tiene 3,72 kg de colágeno y fabrica diariamente para renovarlo 924 g (sólo el 25% de esta cantidad) [5].

5. Meléndez-Hevia, E., de Paz-Lugo, P. & Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., (2009) A weak link in metabolism: the metabolic capacity for glycine biosynthesis does not satisfy the need for collagen synthesis. Journal of Biosciences, 34, 853–872.

     Para fabricar 1,31 kg de colágeno, 70 kg de ratas fabrican diariamente entre 1,75 y 2,10 g de ácido ascórbico. Ahora, podemos hacer el cálculo directamente, ya que la proporción de gasto de ácido ascórbico por masa de colágeno fabricado es fija (puesto que la estequiometría química es una proporción invariable, independiente de la cantidad de reacción que ocurra. El cálculo simple nos da que  un hombre de 70 kg debería consumir entre 1,22 y 1,47 g de ácido ascórbico diariamente para fabricar 924 g de colágeno. Con este procedimiento puede calcularse, por ejemplo, que una mujer de 55 kg necesita entre 0,95 y 1,15 g de vitamina C, y un niño de 25 kg necesita entre 436 y 525 mg de vitamina C diariamente. Como vemos, estos resultados se alejan mucho de las recomendaciones de la OMS y de la FAO que recomiendan entre 20 y 28 veces menos para un adulto: Es obvio que esa estimación no ha tenido en cuenta los datos bioquímicos que hemos expuesto aquí.

     Se dice que una ingesta ‘tan alta’ de ácido ascórbico produce su excreción en la orina en gran parte. Esto es cierto, pero no significa que el organismo no necesite esa cantidad. La rata también elimina en la orina una cantidad significativa (15%) del ácido ascórbico que fabrica. Esto no significa que la rata tenga desajustada la síntesis de ácido ascórbico y que fabrique más de lo que necesita, sino que se debe a una propiedad general de la física: el segundo principio de la termodinámica, que aplicado a la química impone que ningún producto se puede usar totalmente en una reacción (a menos que su constante de equilibrio fuese infinito, lo que nunca ocurre, ni se aproxima, en las reacciones metabólicas). Por tanto, esta ley determina que en todos los procesos metabólicos tiene siempre que haber un cierto desperdicio, cuya magnitud dependerá de las condiciones de equilibrio del proceso (cuanto menor sea su constante de equilibrio o más desperdicio habrá, pero siempre habrá algo). Sin embargo de este hecho debemos sacar dos conclusiones: la primera, que caso de haber exceso, éste se elimina sin dificultad, y la segunda que la vitamina C debe tomarse repartidamente a lo largo del día para evitar que haya exceso y se elimine más de lo normal.

      Aparte de eliminarse en la orina, el ácido ascórbico se degrada originando oxalato. El oxalato está presente en muchos alimentos vegetales y normalmente su eliminación no presenta problemas para el riñón. No obstante, si una persona tiene estos problemas debería tomar la vitamina C en dosis pequeñas, muy repartidas a lo largo del día, pero no prescindir de su consumo, que siempre es necesario.

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