Líneas de Investigación
2. Control del metabolismo
Control del flujos metabólicos
Tiempo de respuesta metabólica y su control
Control de flujos metabólicos
La regulación del metabolismo ha sido un campo permanente de investigación en Bioquímica desde los primeros resultados de Pasteur (1857) quien descubrió el fenómeno regulador en la fermentación de la glucosa por la levadura conocido como Efecto Pasteur. Después hay que destacar los trabajos de Dische, quien descubrió el efecto regulador feed-back en la glicolisis, en los años 1940, y sobre todo, los trabajos del grupo de Monod en los años 1960, descubriendo el alosterismo de la hemoglobina y el modelo de operón, que explicaba la regulación de la expresión génica.
A partir de estos trabajos ha habido una ingente acumulación de datos empíricos sobre la regulación del metabolismo incluyendo mecanismos de regulación de la actividad enzimática, mecanismos de difusión, formación de gradientes, y potenciales de membrana, regulación de la expresión génica, receptores de membranas, cascadas y otras rutas de señales, diseños cibernéticos de control en rutas metabólicas, etc. Todos esos datos son consistentes, por supuesto, pero con la excepción de algunos pocos casos obvios, ninguno de ellos se ha podido deducir de todos los datos previos. Este hecho muestra claramente la carencia de una teoría general sobre la regulación del metabolismo; y esto es un hecho que ya algunos autores han empezado a señalar, aunque no es una preocupación general en la investigación bioquímica actual. La formulación de la teoría del control metabólico (Control Analysis), simultáneamente por Kacser & Burns (1973), y Heinrich & Rapoport (1974) ha sido una buena herramienta para formalizar estos datos, pero no es la teoría de la regulación del metabolismo que pueda relacionar todos los datos entre sí.
Nosotros hemos contribuido al desarrollo de la teoría del control metabólico (Control Analysis), y hemos diseñado un método para determinar los coeficientes de control de las rutas metabólicas, que hemos para estudiar el control de la glicolisis en varios tejidos y órganos de rata. El resultado más relevante en este campo ha sido demostrar que el principal punto de control en la glicolisis no lo ejerce la enzima fosfofructoquinasa, sino la hexoquinasa. Las próximas actuaciones en esta línea van a ser: el uso de estas técnicas para intentar la formulación de la teoría de la regulación del metabolismo; las aplicaciones de la teoría y de nuestros métodos experimentales para investigar la capacidad de adaptación de diversas especies de peces a la vida en cautividad, con vistas a sus posibilidades para cultivarlas en granjas marinas; y el estudio del metabolismo en enfermedades degenerativas y en el cáncer.
Publicaciones
Siverio, J. M., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1985) Activities of L-lactate and glycerol phosphate production rates in vitro from glucose 6-phosphate in regenerating rat liver. International Journal of Biochemistry, 17, 1015-1017.
Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1986) Distribution of metabolic fluxes towards glycerol phosphate and L-lactate from fructose 1,6-biphosphate in vitro: effect of glycerol phosphate dehydrogenase. International Journal of Biochemistry, 18, 853-856.
Meléndez-Hevia, E., Riol-Cimas, J. M. & Torres, N. V. (1987) La teoría del control y su aplicación al metabolismo. Anales de Química, Serie. C, 83, 224-243.
Torres, N. V., Mateo, F., Sicilia, J. & Meléndez-Hevia, E. (1988) Distribution of the flux control in convergent metabolic pathways: Theory and application to experimental and simulated systems. International Journal of Biochemistry, 20, 161-165.
Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1988) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system: a practical exercise. Biochemical Education, 16, 100-102.
Mateo, F., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1989) Role of hexokinase in controlling the glucose metabolism flux: a study of its flux control coefficient in different tissues. Cellular and Molecular Biology, 35, 33-37.
Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1989) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system. En: Practical Biochemistry for Colleges (Wood, E. J., ed). Pergamon Press, Oxford, pp. 107-108.
Torres, N. V., Mateo, F., Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1990) Control of glycolysis in rat liver by glucokinase and phosphofructokinase: influence of glucose concentration. Molecular and Cellular Biochemistry, 93, 21-26.
Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1990) Determination of flux control coefficients by shortening and enzyme titration of metabolic pathways. En: Control of metabolic processes (Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., eds). Plenum Press, New York, pp. 231-238.
Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1991) Detailed protocol and critical view for the analysis of control in metabolic systems by shortening and enzyme titration. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 1-10.
Meléndez-Hevia, E., Mateo, F. & Torres, N. V. (1992) Control analysis of rat liver glycolysis under different glucose concentrations. The substrate approach and the role of glucokinase. Molecular and Cellular Biochemistry, 115, 1-9.
Tiempo de respuesta metabólica y su control
Hasta nuestros trabajos, los datos sobre el funcionamiento del metabolismo se referían básicamente a velocidades de reacción de enzimas individuales, concentraciones de metabolitos, y regulación de la actividad de las enzimas aisladas. Los aspectos temporales de esas transformaciones estaban prácticamente inexplorados. Sólo existían unos pocos artículos tratando de desarrollar una teoría del tiempo de transición, entre los que merecen destacarse los trabajos de Easterby, y de Heinrich y Rapoport.
En este campo, nosotros hemos contribuido a desarrollar la teoría del tiempo de transición y de su control metabólico, y sus aplicaciones prácticas. Estos resultados dan una explicación molecular de las dos modalidades de movimiento que pueden tener los seres vivos (sprinter y corredor de fondo); explican la base metabólica de este aspecto de la biodiversidad en la ocupación de nichos ecológicos, y ofrecen aplicaciones sobre el diseño inteligente de entrenamientos para distintas especialidades deportivas, abriendo un campo nuevo en el estudio de la base metabólica de la optimización del rendimiento en el fútbol y otros deportes.
Publicaciones
Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1988). Kinetics of metabolic pathways. Transient response of the glycolytic system after phosphofructokinase reaction to ADP input. International Journal of Biochemistry, 20, 29-33.
García-Tejedor, A., Riol-Cimas, J. M., Morán, F., Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1988) Transition state of the glycolytic pathway under FDP saturating conditions: experimental studies and a theoretical model. International Journal of Biochemistry, 20, 421-426.
Cascante, M., Torres, N. V, Franco, R., Meléndez-Hevia, E. & Canela, E. I. (1991) Control analysis of transition times. Extension of analysis and matrix method. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 83-91.
Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1992) Transition time control analysis of a glycolytic system under different glucose concentrations. Control of transition time versus control of flux. Molecular and Cellular Biochemistry, 112, 109-115.
Sebert, Ph., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) High hydrostatic pressure (101 ATA) changes the metabolic design of yellow freshwater eels. Comparative Biochemistry and Physiology B, 121, 195-200.
Sebert , P., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) Metabolic aclimation of freshwater eels to high pressure: metabolic response times. En: High pressure Biology and Medicine. (Bennett, P. B., Demechenko, I. & Marquis, R. E., eds). University of Rochester Press, Rochester, New York, pp. 237-240.
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