8. Otros

Líneas de Investigación

8. Otras líneas de Investigación

Enfermedades neurodegenerativas

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Hargindey, S., Orive, G., Anitua, E., Arranz, J. L., Cacabelos, R., Díaz de Otazu, R. & Meléndez Hevia, E. (2008) Hacia un Nuevo enfoque de las enfermedades neurodegenerativas. GenT – The EuroEspes Journal, Junio, No 3, 82-89.

Harguindey, S., Orive, G., Cacabelos, R., Meléndez Hevia, E., Díaz de Otazu, R., Arranz, J. L. & Anitua, E. (2008) An integral approach to the etiopathogenesis of human neurodegenerative diseases (HNDDs) and cancer. Possible therapeutic consequences within the frame of the trophic factor withdrawal syndrome (TFWS) Neuropsychiatric Disease and Treatment, 4, 1073–1087.

Autocatálisis química

Hemos descubierto que la reacción química redox entre el Hg2+ y el Fe2+, que está descrita en los libros de Química de forma trivial (simplemente como Hg2+ + Fe2+ –> Hg+ + Fe3+) es mucho más compleja: se trata de una reacción autocatalítica, debido a una autocatálisis cinética, y en la que además se produce un coloide de mercurio metálico, que a su vez ejerce una acción de catálisis de superficie en la reacción. La existencia de este coloide es también una novedad, pues no se había descrito antes que el mercurio pudiese formar coloides estables en solución. Esta reacción podría ser la base para la descontaminación de mercurio en el agua, y en la actualidad la estamos usando para desarrollar varios experimentos demostrativos para la enseñanza práctica de la cinética química, y como ejemplo para la simulación de reacciones complejas con ordenador.

Publicación

Raposo, R. R., Meléndez-Hevia, E. & Spiro, M. (2000) Autocatalytic formation of colloidal mercury in the redox reaction  mercury in the redox reaction between Hg2+ and Fe2+. Journal of Molecular Catalysis. 164, 49-59.

Historia de la ciencia y método científico

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1985) La evolución biológica a través de la historia de la Bioquímica. En: Historia de la Bioquímica (Municio, A. M., coord). Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, Madrid, pp. 109-142.

Meléndez-Hevia, E. (1990) De la láctico deshidrogenasa a la LDH, pasando por el juego de las pentosas y por la teoría del control. En: Bioquímica. Homenaje al Prof. Ángel Martín Municio (Acebal, C., García-Barreno, P., Gavilanes, J. G. & Lizarbe, M. A., coords). Universidad Complutense, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Madrid, pp. 65-81.

Acerenza, L., Cárdenas, M. L., Cascante, M., Hofmeyr, J., Meléndez-Hevia, E., Ovádi, J., Quant, P. A., Small, R. & Szedlacsel, S. (1996) Personal glimpses of Henrik Kacser (1918-1995). Journal of Theoretical Biology, 182, 201-207.

Meléndez-Hevia, E. & Cascante, M. (1996) Linus Pauling i els orígens de la Bioquímica Butlletí de les Societats Catalanes de Física, Química, Matemàtiques i Tecnología Núm. especial «Homenatge a Linus Pauling». Barcelona, Vol. XVI, pp. 95-106.

Meléndez-Hevia, E. (1999) Los problemas de la Ciencia. Discurso como académico electo de la Academia Canaria de Ciencias en el acto de su recepción el día 23 de Noviembre, de 1998. Revista de la Academia Canaria de Ciencias. vol. X, núm. 4, pp. 127-191.

Meléndez-Hevia, E. (2008) Memories of Reinhart Heinrich Journal of Theoretical Biology, 252, 544-545.

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7. Deporte

7. Optimización del rendimiento deportivo

El metabolismo del fútbol

Los resultados de nuestra investigación sobre el tiempo de respuesta metabólica y sobre el diseño de la glicolisis son de aplicación práctica inmediata para mejorar sustancialmente el rendimiento de los deportistas—especialmente para la práctica del fútbol. Aunque nuestros resultados son igualmente aplicables a cualquier deporte, el fútbol es posiblemente el más idóneo para ponerlos en práctica ya a que se juega con un equipo grande, de once jugadores, con los que deben cubrirse especialidades diferentes que abarcan la gama completa de posibilidades metabólicas, para hacer entre todos una labor conjunta.

    Cada deportista tiene una constitución física específica, más apta para la carrera larga y prolongada exenta de fatiga (soportada por el metabolismo aeróbico), o corta y rápida (soportada por el metabolismo anaeróbico), y debe ser clasificado con arreglo a este criterio, de la misma forma que se clasifican las cuerdas de los cantantes en tenor, barítono y bajo. Debe usarse este criterio para asignarle su demarcación óptima en el campo, (como se reparten los papeles entre los cantantes en el reparto de una ópera), aparte de la habilidad o talento específicos que tenga para desempeñar un puesto concreto. Sin embargo, este criterio no se tiene en cuenta para determinar la demarcación de los jugadores, sino que los entrenadores lo hacen de una forma intuitiva, el papel de cada jugador en el equipo según la habilidad que tenga para el ataque, o para la defensa. A veces se acierta y coinciden ambas cualidades, pero no se tienen en cuenta las posibilidades bioquímicas, muchas veces se cometen errores que conducen al pobre rendimiento de jugadores que podrían ser muy buenos en otra demarcación. Finalmente, cada tipo de constitución requiere una preparación física, y un entrenamiento específicos, a fin de desarrollar al máximo las posibilidades de cada una. Nuestra investigación sobre la optimización del metabolismo ha demostrado que estos dos tipos de constitución son opuestos y están incluidos en una función de optimización única. El desarrollo de una de estas posibilidades implica la disminución de la otra. Si a cada uno se le desarrolla su capacidad natural se mejora su rendimiento, pero si la preparación física de un deportista es la que corresponde a la constitución opuesta, se produce el deterioro de una capacidad excepcional y puede, por ejemplo, convertir a un delantero genial en un centrocampista corriente, sin facultades especiales, aparte de su propia habilidad y técnica.

    Sin embargo, lo que se observa viendo los entrenamientos y los ejercicios de preparación física de los jugadores de fútbol, y lo que puede leerse en la literatura sobre las técnicas de preparación física de los jugadores profesionales de fútbol, demuestra que estas consideraciones no se están teniendo en cuenta, en absoluto. En general se piensa que el principal objetivo de la preparación física es conseguir evitar la fatiga de los deportistas —es decir, hacerlos más aeróbicos,, evitar que produzcan ácido láctico—, pero generalizar esta práctica es un error, pues esta condición sólo es válida para los jugadores aeróbicos que deben corrier mucho tiempo por todo el campo, mientras que los delanteros (anaeróbicos) deben preservar su esfuerzo para los momentos clave, cuando tienen que intervenir para resolver una situación. Nuestros resultados prueban esto y nuestras observaciones sobre el acontecer del historial deportivo de jugadores geniales que se estropean en plena juventud, confirma que esto ha ocurrido muchas veces, por desgracia, con grandes deportistas.

Recuperación de jugadores estropeados

Nuestros resultados también demuestran que los jugadores estropeados (especialmente los delanteros, que son las principales víctimas) debido a un entrenamiento físico inadecuado y a designarles una demarcación contraria a sus posibilidades metabólicas, pueden recuperarse mediante ejercicios físicos adecuados. La práctica de estos protocolos podrá hacer que muchos deportistas que estaban demostrando un rendimiento muy bajo en el campo, en comparación con lo que hacían en sus mejores tiempos, y que estaban, en consecuencia, virtualmente apartados del equipo, o incluso habían abandonado su carrera en plena juventud, puedan volver a rendir como lo hacían años atrás.

       Hemos desarrollado métodos no invasivos, para determinar la constitución física de cada deportista—y así saber en qué demarcación será más alto su rendimiento, y disponemos de métodos bioquímicos para evaluar el progreso de la adecuación metabólica al trabajo que se le ha encomendado en el campo, así como para hacer un seguimiento de su recuperación.

Publicaciones

Lupiáñez, J. A., García-Salguero, L., Torres, N. V., Peragón, J. & Meléndez-Hevia, E. (1996) Metabolic support of the flight promptness of birds. Comparative Biochemistry and Phsiology, 113B, 439-443.

Meléndez-Morales, D., de Paz-Lugo, P. & Meléndez-Hevia, E. (2009) Glycolysis activity in flight muscles of birds according to their physiological function. An experimental model in vitro to study aerobic and anaerobic glycolysis activity separately. Molecular and Cellular Biochemistry, 328, 127-135.

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6. Cáncer

Líneas de Investigación

6. El cáncer

Las principales características del  cáncer que las distinguen de un tumor benigno son invasividad y agresividad. Las células cancerosas atacan a otras células del organismo, salen de su sitio original y se dispersan por el organismo provocando nuevos focos de crecimiento (metástasis). Estas dos características son inseparables. Las células no pueden separarse de su sitio si no destruyen el tejido conectivo circundante, ni pueden quedarse en su sitio si destruyen los límites de su tejido original.

    Las proteasas son enzimas digestivas que destruyen las proteínas. Las células cancerosas fabrican proteasas masivamente y las segregan al espacio intercelular destruyendo las barreras mecánicas formadas por fibras de colágeno, que son responsables de la integridad del tejido, y destruyen también a las células normales de los tejidos circundantes. Esta propiedad es tan característica de las células cancerosas que la prueba analítica que se hace en una biopsia para determinar si un tumor es benigno o maligno es simplemente medir la actividad de las proteasas de sus células.

     La transformación de células normales en cancerosas es un proceso que requiere muchas mutaciones en su genoma (que pueden llegar a ser varios miles) para independizarse del control orgánico y adaptar su metabolismo al régimen invasivo y agresivo. Las células cancerosas se van seleccionando por el mecanismo de selección natural, adaptando su metabolismo, aumentando su velocidad de crecimiento, resistiéndose contra las defensas del sistema inmune, que es su enemigo natural, y aumentando su capacidad para fabricar proteasas. En un cáncer desarrollado puede haber miles de cepas diferentes de células aunque todas ellas puedan haber surgido de una sola. La función principal del sistema inmune es combatir las insurrecciones de las células del organismo. Los datos analíticos de anticuerpos marcadores contra el cáncer dan un índice de la actividad del sistema inmune en este sentido.

    Las células cancerosas evolucionan muy deprisa por selección natural adquiriendo nuevas propiedades para resistir el ataque, pero también las células del sistema inmune lo hacen a igual velocidad fabricando nuevos anticuerpos para frenar ese avance, y el éxito o el fracaso de la operación se reduce a un problema de velocidad y eficacia entre ambos contendientes. Se estima que en la especie humana se producen muchos episodios de cáncer incipiente que pasan inadvertidos porque son neutralizados por el sistema inmune.

Nuestra investigación y nuestro tratamiento nutricional para combatir el cáncer

La estrategia invasiva y agresiva de las células cancerosas consiste en destruir el colágeno de los alrededores. Nuestro tratamiento no consiste en atacar a las células cancerosas, lo cual siempre estará dentro del campo de los medicamentos. Nuestro tratamiento nutricional consiste en reforzar el sistema mecánico, que es el obstáculo que tiene el tumor para avanzar, y por tanto el objetivo de ataque de las células cancerosas.

    Como explicamos en otras secciones (ver colágeno y glicina), el metabolismo de las células normales es deficiente en glicina, que necesita mayoritariamente para producir, renovar y regenerar el colágeno, principal componente del sistema mecánico y por tanto, el principal objetivo de ataque de las células cancerosas. Nosotros hemos demostrado que la glicina promueve la síntesis de colágeno en fibroblastos y condrocitos cultivados en nuestro laboratorio, y también hemos demostrado que su ingesta diaria repara los daños del sistema mecánico (artrosis, osteoporosis, lesiones físicas, etc).

    Al reforzar el sistema mecánico mediante la ingesta de glicina, como complemento nutricional, se obstaculiza el avance del tumor. Así, esta dificultad que le ponemos a las células cancerosas es una ventaja que le damos a su enemigo natural que es el sistema inmune. Nuestro método consiste en ampliar indirectamente la superioridad del sistema inmune en su lucha contra el tumor aumentando la defensa natural del organismo contra las células cancerosas.

    Las células cancerosas podrían intentar resistirse también contra esta estrategia, pero lo más que podrían hacer para ello es aumentar la cantidad de proteasas o aumentar su actividad. Sin embargo, esto, como todo, tiene un límite al que por lo general ya han llegado –especialmente las más agresivas-, pues ninguna célula puede aumentar su producción indefinidamente. La administración de glicina no puede beneficiar al tumor porque las células cancerosas no son deficitarias en glicina.

    Los resultados que hemos obtenido con personas afectadas de cáncer han demostrado sobradamente el efecto beneficioso de la glicina: reducción del tumor y de las metástasis, reducción muy clara de los marcadores tumorales hasta alcanzar los valores normales en muchos casos, y en general, un aumento del tiempo de vida de varios años sobre el que se había estimado inicialmente al detectar el problema.

     La ingesta de glicina en el tratamiento del cáncer tiene otras dos ventajas adicionales: al promover la síntesis de colágeno permitirá al organismo reparar el daño que van causando las células tumorales, y, como apoyo al tratamiento de quimioterapia (que no interfiere en nuestro tratamiento), ayudará a restaurar sus daños colaterales. En efecto, en nuestro consultorio nutricional hemos comprobado que las personas sometidas a quimioterapia que toman glicina se recuperan mejor y más deprisa de los efectos secundarios de la quimioterapia.

Publicación

Meléndez Hevia, E. (2001) La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Servicio de Publicaciones de la Universidad de La Laguna, Tenerife.

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5. Exceso de grasa

Líneas de Investigación

5. Obesidad, diabetes, hipertensión, y otros problemas por exceso de grasa corporal.

La obesidad, la diabetes de tipo 2, la hipertensión, y otros problemas de salud relacionados, como el síndrome metabólico, caracterizados, en general, por un exceso de grasa corporal, se habían relacionado con una dieta inadecuada —y particularmente con una dieta rica en grasa—, pero no se veía la forma de combatirlos. Los consejos tradicionales sobre reducir la ingesta de grasa han dado muy pobres resultados, pues lo más que se ha logrado es mantener la situación sin que se agravase, o reducir el progreso del problema, sin conseguir resolverlo.

    Nuestros estudios sobre el metabolismo energético muestran que el contenido de carbohidratos en lo que se ha considerado tradicionalmente una ‘dieta equilibrada’ es mucho mayor de las necesidades del metabolismo. Esto causa una secreción masiva y persistente de insulina que además de activar la síntesis de grasa y promover la síntesis de colesterol, provoca a su vez la aparición de otro punto débil en el metabolismo: el bloqueo de la transcripción de la piruvato carboxilasa que es la principal ruta anaplerótica del ciclo de Krebs en el hígado, lo que impide el funcionamiento normal de esta ruta, haciendo muy difícil el consumo de la grasa. Entonces se producen depósitos macroscópicos y microscópicos de grasa en el cuerpo, que originan un gran número de problemas de salud. Como esa dieta es muy mal aprovechada por el metabolismo, produce una sensación persistente de hambre que no puede resolverse aumentando el número de comidas, sino que esto agrava más el problema produciendo más acumulación de grasa y reduciendo aún más las posibilidades de consumirla. Para resolver el problema no basta con hacer una reducción drástica de la ingesta de hidratos de carbono (como han intentado algunos nutriólogos y dietistas), ya que eso no repara la incapacidad metabólica para gastar la grasa acumulada.

El ácido L-aspártico

El análisis de las distintas posibilidades metabólicas, nos sugirió que la vía de conversión de ácido L-aspártico en oxalacético podría ser la más indicada, ya que este aminoácido es el nutriente que tiene una relación más directa como cebador alternativo del ciclo de Krebs; el ácido oxalacético formado a partir del aspártico puede incorporarse directamente al ciclo recuperando su funcionamiento normal, permitiendo el uso energético del acetil-CoA, y por tanto de la grasa. De acuerdo con nuestras conclusiones, el ácido l-aspártico puede desbloquear el funcionamiento del ciclo de Krebs, y con ello la degradación de la grasa acumulada, haciendo que el organismo recupere el uso de la grasa como principal combustible energético. Así, el ácido L-aspártico puede actuar tanto como corrector de la intoxicación producida por el exceso de hidratos de carbono —y así contribuir a combatir la obesidad y la diabetes—, y para eliminar los depósitos microscópicos de grasa extracelular causantes de ateromas, hipertensión y otros problemas graves.

    Al igual que la glicina, el ácido L-aspártico es un nutriente (no un medicamento), y como tal está calificado en las leyes españolas y en las comunitarias europeas, como en todos los demás países; está igualmente bien demostrado que su ingesta en las dosis recomendadas en los protocolos del IMC carece de toxicidad ni tiene efecto secundario alguno, por lo que se puede tomar con regularidad sin ningún peligro, como complemento nutricional.

     La ingesta de ácido L-aspártico en las dosis precisas restablece el funcionamiento normal del metabolismo y permite que la grasa se consuma con normalidad. El suministro de energía queda ahora mejor garantizado que antes, incluso reduciendo la ingesta total, pues las reservas de grasa almacenada podrán ahora usarse eficazmente como combustible. Cuando, al cabo del tiempo se haya restablecido el funcionamiento normal del metabolismo, ya no será necesario seguir tomando ácido L-aspártico, siempre que la dieta no tenga un exceso de carbohidratos.

Publicaciones

Hemos comenzado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, y en varios congresos, y estamos preparando la correspondiente serie de artículos.

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Capítulo anterior: 4. Teoría de los puntos débiles del metabolismo – glicina y enfermedades degenerativas

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4. Puntos débiles del metabolismo – Glicina

Líneas de Investigación

4. Teoría de los puntos débiles del metabolismo – Glicina y enfermedades degenerativas

Nuestros estudios sobre el análisis del diseño estructural del metabolismo han puesto de manifiesto la existencia de puntos débiles en su diseño. El metabolismo es una red cuyos nodos son enzimas o metabolitos que conectan diferentes ramas. Cuando el nodo es un metabolito libre —que es lo más frecuente— éste puede distribuirse libremente entre las rutas que derivan de él, y los flujos respectivos pueden adaptarse a las necesidades metabólicas de cada rama; pero si el nodo es una enzima (una reacción con dos productos que se integran en rutas diferentes), su actividad determina una reacción con estequiometría fija y puede haber conflicto de intereses entre las ramas derivadas para el uso de cada uno de los productos, cuando los flujos necesarios de cada rama no coinciden con la estequiometría determinada por la reacción del nodo. Estos diseños son puntos débiles del metabolismo porque pueden provocar deficiencias de actividad en una de las ramas por escasez de productos. Los puntos débiles no se descubren, pues, empíricamente, sino mediante el análisis matemático de la estequiometría de las rutas, y pueden luego confirmarse mediante simulaciones con ordenador y experimentos de laboratorio. Hemos descubierto varios de estos puntos en el mapa metabólico, entre los que destacaremos la síntesis de glicina, y el acoplamiento entre el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Las consecuencias de estos puntos débiles pueden ser dramáticas porque condicionan fuertes restricciones metabólicas que pueden, a su vez, ser la causa de deficiencias que pueden ocasionar gran número de enfermedades degenerativas.

Los aminoácidos esenciales y el punto débil de la síntesis de glicina

La síntesis de glicina es una reacción de rotura de la serina que rinde dos productos diferentes: una molécula de glicina más una unidad C1 transportada por el tetrahidrofolato para otros procesos metabólicos. Puesto que esta reacción tiene una estequiometría fija, los flujos metabólicos para el uso de los dos productos deben ser iguales en principio (el metabolismo podría gastar más unidades C1 que glicina ya que hay una reacción de bypass que transforma ésta en aquélla, pero esta reacción es irreversible, de forma que no es posible lo contrario que sería lo realmente necesario, pues el metabolismo necesita mucha mayor cantidad de glicina que de unidades C1.

      Los primeros estudios en la primera mitad del siglo XX demostraron que había ocho aminoácidos esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, metionina, lisina, fenilalanina y triptófano. Estos hechos se aceptaron sin discusión, concluyendo que esos ocho aminoácidos deberían estar obligatoriamente en la dieta en las cantidades precisas. Sin embargo, estudios posteriores fueron demostrando que había otros aminoácidos que, aunque el metabolismo humano podía fabricar, no era capaz de hacerlo en las cantidades necesarias, y así se fueron incorporando más a la lista; histidina, tirosina, cisteína, y finalmente la arginina, en 1990, como consecuencia de los trabajos de Luisa Raijman en la University of Southern California, en Los Angeles [Cheung, C. W., Cohen, N. S. & Raijman, L. (1989). Channelling of urea cycle intermediates in situ in permeabilized hepatocytes. Journal of Biological Chemistry, 264, 4038-4044].

La glicina es un aminoácido esencial

La glicina debe añadirse a la lista de aminoácidos esenciales, ya que, aunque el metabolismo la puede fabricar, esta capacidad es muy inferior a lo que se requiere. Las necesidades metabólicas de glicina superan los 15 gramos diarios, mientras que la capacidad metabólica de su síntesis está entre 2 y 3 gramos; por tanto, la dieta debe cubrir obligatoriamente este déficit, como el de cualquier aminoácido esencial. La glicina debe ser considerada como aminoácido esencial, y realmente el más esencial de todos, ya que se requiere mayor cantidad de ella en la dieta que la de cualquier otro. Sin embargo, una dieta normal sólo contiene unos 2 gramos de glicina; queda, pues un déficit diario de al menos 10 gramos que está generalizado en la población humana, y en todos los animales grandes (a partir de 35 kg de peso).

Enfermedades degenerativas – Colágeno

La carencia persistente de glicina a lo largo de los años conducirá inevitablemente a que varias rutas metabólicas trabajen en condiciones precarias por falta de material. El principal proceso afectado es la síntesis de colágeno, que gasta más del 90% de la glicina disponible. La síntesis deficiente de colágeno hace que su renovación no se haga debidamente, y de ahí pueden surgir muchos problemas de salud que estén relacionados con una debilidad del sistema mecánico del cuerpo. Muchas enfermedades consideradas tradicionalmente como degenerativas, tales como artrosis, osteoporosis, debilidad de articulaciones, propensión a lesiones físicas, roturas de huesos, esguinces de tobillos, etc, son más bien enfermedades carenciales, debidas a la escasez de glicina, de igual forma que el escorbuto, que tenía toda la apariencia de ser una enfermedad degenerativa, y resultó ser una enfermedad carencial debida a la falta de vitamina C.

    Aparte de los problemas relacionados con la estructura mecánica del cuerpo, la glicina se usa en muchos otros procesos metabólicos, para la síntesis de hemoglobina, de creatina, para la eliminación de colesterol, etc, y en principio, la carencia de glicina puede condicionar que todos estos procesos, o algunos de ellos no funcionen debidamente. La carencia de glicina puede, pues tener otras muchas repercusiones en la salud, todas ellas importantes, como anemia, debilidad muscular, distrofias musculares, exceso de colesterol, y muchas otras, las cuales podrían resolverse aumentando la ingesta diaria de glicina como complemento nutricional. En el IMC (pág. 21 y sig.) hemos llevado a la práctica esta conclusión en un programa experimental con un número importante de personas que se han prestado voluntariamente a ello. Dado que, siendo un aminoácido, la glicina es un nutriente, y que como tal está calificado en las leyes, y que se ha demostrado que su ingesta en las dosis recomendadas por nosotros no provoca ninguna toxicidad ni efecto secundario alguno, se puede tomar sin ningún peligro, con regularidad, como complemento nutricional.

    Los resultados obtenidos en el programa nutricional que hemos llevado a cabo en el IMC han demostrado que la ingesta diaria de glicina en las dosis calculadas contribuye a resolver y a prevenir los problemas mencionados. Hemos empezado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, en una Tesis doctoral y en varios congresos.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. & de Paz-Lugo, P. (2008) Branch-point stoichiometry can generate weak links in metabolism: The case of glycine biosynthesis. Journal of Biosciences, 33, 771-780.

Meléndez-Hevia, E. & de Paz-Lugo, P. (2008) La estequiometría de las reacciones de ramificación puede generar puntos débiles en el metabolismo: El caso de la biosíntesis de glicina. Journal of Biosciences, 33, 771-780. [Versión en español del artículo anterior, traducido por los autores].

Meléndez-Hevia, E., de Paz-Lugo, P. & Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., (2009) A weak link in metabolism: the metabolic capacity for glycine biosynthesis does not satisfy the need for collagen synthesis. Journal of Biosciences, 34, 853–872.

de Paz Lugo, P. (2006) Estimulación de la síntesis de colágeno en cultivos celulares. Posible tratamiento de enfermedades degenerativas mediante la dieta. Tesis Doctoral dirigida por los Profs. E. Meléndez-Hevia y J. A. Lupiáñez, y el Dr. D. Meléndez Morales. Universidad de Granada. Julio de 2006. Sobresaliente cum laude. Seleccionada por la Comisión de doctorado para publicar el resumen en la revista de la Universidad de Granada.

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3. Rutas metabólicas

Líneas de Investigación

3. Diseño y Evolución de rutas metabólicas

     Ciclo de las pentosas-fosfato y ciclo de Calvin en la fotosíntesis

     Glicolisis

     Ciclo de Krebs

     Glucógeno

Ciclo de las pentosas-fosfato y ciclo de Calvin en la fotosíntesis

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. & Isidoro, A. (1985) The game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 117, 251-263.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1988) Economy of the design in metabolic pathways. Further remarks on the game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 132, 97-111.

Meléndez-Hevia, E. (1990) The game of the pentose phosphate cycle. A mathematical approach to study the optimization in design of metabolic pathways during evolution. Biomedica et Biochimica Acta, 49, 903-916.

Meléndez-Hevia, E. (1991) La vía de las pentosas-fosfato. En: Bioquímica, 2ª ed, (Herrera, E., coord). Interamericana/McGraw-Hill, Madrid, pp. 501-528.

Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1992) Evolución de las rutas metabólicas hacia la simplicidad. El juego del ciclo de las pentosas-fosfato. Revista de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (Madrid), 86, 369-388.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Montero, F. (1994) Optimization of metabolism: The evolution of metabolic pathways toward simplicity through the game of the pentose phosphate cycle. Journal of Theoretical Biology, 166, 201-220.

Raposo, R. R., Boluda, C., Cabezas, H. & Meléndez-Hevia, E. (1994) Pentose phosphate cycle in rat tissues. A new method for assaying the whole pathway activity. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, 427, suppl. No.1, R31.

Montero, F., Pérez-Iratxeta, C., Nuño, J. C., Andrade, M. A., Morán, F. & Meléndez-Hevia, E. (1995) Diseño de rutas metabólicas: Optimización del ciclo de las pentosas fosfato. En: Orígenes de la vida En el centenario de Aleksandr Ivanovich Oparin (Morán, F., Peretó, J. & Moreno, A., coords.) Editorial Complutense, Madrid, pp. 189-211.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Montero, F. (1996) Selection of enzymatic mechanisms which account for simplicity in the evolution of metabolic pathways. En: World Congress of Nonlinear Analysts ‘92 (Lakshmikantham, V., ed). Walter de Gruyter, Berlin, New York, Vol. 2, pp. 3291-3304.

Montero, F., Nuño, J. C., Andrade, M. A., Pérez-Iratxeta, C., Morán, F. & Meléndez-Hevia, E. (1996). The role of natural selection and evolution in the game of the pentose phosphate cycle. En: Biomedical and life physics (Ghista, D. N., ed.). Vieweg, Munchen, pp. 155-168.

Nuño, J. C., Sánchez-Valdenebro, I., Pérez-Iratxeta, C., Meléndez-Hevia, E., & Montero,F. (1997). Network organization of cell metabolism: monosaccharide interconversion. Biochemical Journal 324, 103-111.

Montero, F., Nuño, J. C., Sánchez-Valdenebro, I., Pérez-Iratxeta, C., & Meléndez-Hevia, E. (1997) Stoichiometric properties of the non-oxidative phase of the pentose phosphate cycle. Nonlinear analysis. Theory, methods and applications. 30, 1865-1874.

Cabezas, H., Raposo, R. R. & Meléndez-Hevia, E. (1999) Activity and metabolic roles of the pentose phosphate cycle in several rat tissues. Molecular and Cellular Biochemistry. 201, 57-63.

Glicolisis

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Heinrich, R., Montero, F., Klipp, E., Waddell, T. G. & Meléndez-Hevia, E. (1997) Theoretical approaches to the evolutionary optimization of glycolysis. Thermodynamic and kinetic constraints. European Journal of Biochemistry, 243, 191-201.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G., Heinrich, R. & Montero, F. (1997) Theoretical approaches to the evolutionary optimization of glycolysis. Chemical analysis. European Journal of Biochemistry, 244, 527-543.

Heinrich, R., Montero, F., Klipp, E., Waddell, T. G. & Meléndez-Hevia, E. (1997) Kinetic and thermodynamic constraints for the structural design of glycolysis. Nonlinear analysis: Theory, methods and applications. 30, 1793-1804.

Waddell, T. G., Repovic, P., Meléndez-Hevia, E., Heinrich, R. & Montero, F. (1997) Optimization of glycolysis: a new look at the efficiency of energy coupling. Biochemical Education, 25, 204-205.

Heinrich, R., Meléndez-Hevia, E., Montero, F., Nuño, J. C., Stephani, A. & Waddell, T. G. (1999) The structural design of glycolysis: an evolutionary approach. Biochemical Society Transactions 27, 294-298.

Waddell,T. G., Repovic, P., Meléndez-Hevia, E., Heinrich, R. & Montero, F. (1999) Optimization of glycolysis: new discussions. Biochemical Education 27, 12-13.

Ciclo de Krebs

Texto explicativo en preparación

Publicación

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Cascante, M. (1996) The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution. Journal of Molecular Evolution, 43, 293-303.

Glucógeno

Optimización de la estructura del glucógeno

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Shelton, E. (1993) Optimization of molecular design in the evolution of metabolism. The glycogen molecule. Biochemical Journal, 295, 477-483.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G., Raposo, R. R. & Lupiáñez, J. A. (1995) Evolution of metabolism: Optimization of glycogen structure. Journal of Biological Systems, 3, 177-186.

Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Sicilia, J. (1996) Optimization of glycogen design in the evolution of metabolism. En: Biomedical and life physics (Ghista, D. N., ed.) Vieweg, Munchen, pp. 49-59.

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E., & Cascante, M. (1997) How did glycogen structure evolve to satisfy the requirement for rapid mobilization of glucose? A problem of physical constraints in structure building. Journal of Molecular Evolution 45, 446-455.

Meléndez-Hevia, E., Guinovart, J. J. & Cascante, M. (1997) The role of channelling in glycogen metabolism. En: Channelling in intermediary metabolism (Agius, L. & Sherratt, H. S. A., eds). Portland Press, London, pp. 269-291.

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E., Mas, F., Mach, J. & Cascante, M. (1998) Physical constraints in the synthesis of glycogen that influence its structural homogeneity. A two-dimensional approach. Biophysical Journal. 75, 106-114.

Estructura fractal del glucógeno

Hemos demostrado que la molécula de glucógeno con el diseño optimizado tiene estructura fractal; hemos demostrado que la molécula de glucógeno se fabrica en la célula con un algoritmo de construcción matemático que funciona en forma de ruta metabólica de transformación química. En las estructuras consideradas supuestamente fractales antes de nuestro trabajo (por ejemplo, la red capilar, la estructura alveolar de los pulmones, la estructura floral de las umbelíferas o la estructura arborescente de ciertas plantas) no se ha demostrado esta condición, y se supone que son fractales sólo por su apariencia, pero sin conocerse el algoritmo biológico de fabricación. Nuestros resultados significan la primera vez el descubrimiento de una estructura biológica fractal real ?teniendo esa estructura un sentido biológico? donde la estructura fractal es una propiedad biológica, no sólo una forma matemática de describirla.

Publicaciones

Meléndez, R., Meléndez-Hevia, E. & Canela, E. I. (1999) The fractal structure of glycogen: a clever solution to optimize the cell metabolism. Biophysical Journal 77, 1327-1332.

Meléndez-Hevia, E., Meléndez, R. & Canela, E. I. (2000) Glycogen structure. An evolutionary view. En: Technological and Medical Implications of metabolic control analysis (Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., eds.). Kluwer Scientific Publishers, Dordrecht, pp. 319-326.

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1. Aspectos generales

Líneas de Investigación

Diseño y evolución del metabolismo

1. Aspectos generales

Texto explicativo en preparación

Evolución

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1993) La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad. Eudema, Madrid, 95 págs. [Traducido al inglés (sin publicar) por Athel Cornish-Bowden con el título: The evolution of metabolism: towards simplicity].

Meléndez Hevia, E. (2001) La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Servicio de Publicaciones de la Universidad de La Laguna, Tenerife.

Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1991) Channelling and evolution of metabolism. Journal of Theoretical Biology, 152, 77-79.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1991) Bioquímica teórica. En: Bioquímica, 2ª edic., (Herrera, E., coord). Interamericana/McGraw-Hill, Madrid, pp. 1527-1568.

Meléndez-Hevia, E. (1994) Physiological optimization of metabolism: An evolutionary approach. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, 427, suppl. No.1, R1.

Meléndez-Hevia, E. (1995) Evolución y optimización del metabolismo. En: Orígenes de la vida. En el centenario de Aleksandr Ivanovich Oparin (Morán, F., Peretó, J. & Moreno, A., coords). Editorial Complutense, Madrid, pp. 137-187.

Meléndez-Hevia, E. (2000) La lógica matemática de la célula viva. En: Matemáticas 2000 (número especial de la revista Números, vols. 43 y 44), editado con motivo del año mundial de las Matemáticas (Méndez, J. M. y Martinón, A., eds). Tenerife.

Meléndez-Hevia, E. (2000) La lógica matemática de la célula viva. En: Las Matemáticas del siglo XX. Una mirada en 101 artículos (Martinón, A., ed). Nivola Libros y Ediciones, S. L., Madrid.

Montero, F., Nuño, J. C., Meléndez-Hevia, E., Olasagasti, F., Vázquez, S. & Morán, F. (2008) Stoichiometric analysis of self-maintaining metabolisms. Journal of Theoretical Biology, 252, 427-432.

Meléndez-Hevia, E., Montero-Gómez, N. & Montero, F. (2008) From prebiotic chemistry to cellular metabolism-The chemical evolution of metabolism before Darwinian natural selection. Journal of Theoretical Biology. 252, 505-519.

Meléndez-Hevia, E. (2009) From the RNA world to modern cells (DNA and proteins). the origin and early evolution of life are found in the ribosome. Journal of Biosciences, 34, 825–827.

Filogenia

Las relaciones filogenéticas entre las distintas especies de seres vivos son un tema tan trascendente para la Biología como es la Tabla periódica para la Química. Los estudios tradicionales sobre filogenia, basados principalmente en caracteres morfológicos macroscópicos, son tan buenos como cualquier otro, pero -como todos- tienen sus límites, y hay problemas que no han podido resolver, dejando una serie de cuestiones clásicas que parecen insolubles, como el origen monofilético o polifilético de los artrópodos y de los anélidos. Los métodos moleculares de secuencias de proteínas y ácidos nucleicos no pueden resolver estos problemas ya que son métodos estadísticos con un grado muy alto de incertidumbre cuando se trata de determinar hechos que ocurrieron en una época muy remota. Nosotros hemos desarrollado nuevos métodos basados en homologías metabólicas, las cuales no dependen de una frecuencia estadística sino que son decisiones del tipo de una vez para siempre. Nuestros resultados, aún sin publicar, pueden resolver algunos de estos problemas.

Publicación

Meléndez-Hevia, E., Raposo, R. R., Meléndez, R. & Cabezas, H. (1997) Revisión de los métodos filogenéticos de secuencias: una crítica a la teoría de Kimura sobre el neutralismo de la evolución molecular. Revista de la Academia Canaria de Ciencias, 9, 65-86.

Paleometabolismo

Nuestros resultados teóricos sobre la optimización del diseño del metabolismo nos sugirieron la existencia de paleometabolismo. Denominamos así a rutas y estructuras metabólicas cuyo diseño no está optimizado, de acuerdo con los resultados del análisis teórico previo de la función de optimización que determina la relación estructura-función. Estas estructuras representan, por tanto, pasos intermedios en la evolución del metabolismo, en el camino de búsqueda de la solución óptima de un problema por selección natural. El paleometabolismo es similar a las formas fósiles intermedias (los eslabones perdidos mencionados por Darwin). Nuestra teoría predice cómo deben ser este tipo de estructuras intermedias, y dónde podrían encontrarse con mayor probabilidad, que ha de ser, obviamente, en paleoespecies, es decir, en especies vivas actuales que se conservan sin haber cambiado desde hace muchos millones de años. Con la colaboración del Prof. Bermudo Meléndez  (1912-1999), Catedrático de Paleontología de la Universidad Complutense de Madrid, hemos revisado las paleoespecies conocidas —algunas muy clásicas, como el Coelacanto— descritas con anterioridad, y la ampliamos aún más, a fin de tener una relación de material donde podamos estudiar el paleometabolismo, teniendo en cuenta que, la probabilidad de encontrar un determinado tipo de paleometabolismo en una paleoespecie depende también del nicho ecológico que ocupe, ya que cada estructura metabólica podrá haber estado sometida a mayor o menor presión de selección. Al llevar estas conclusiones teóricas al laboratorio, hemos encontrado varios casos de paleometabolismo. También estos resultados sugieren una explicación de las extinciones masivas de grupos, tales como los dinosaurios, los ammonites, o los trilobites, pues un diseño poco optimizado del metabolismo deja en inferioridad de condiciones a las especies que lo tienen, las cuales pueden ser incapaces de soportar cambios ambientales duros, o la competencia de otras especies con su metabolismo más optimizado. Puede explicarse que algunas especies de un grupo que ha sufrido una extinción masiva hayan conseguido llegar hasta nuestros días, pues las paleoespecies son siempre unos pocos representantes de un grupo que en su tiempo fue muy numeroso, como los cocodrilos o el cangrejo de herradura, o representantes de grupos que nunca fueron importantes, como la lombriz de tierra. Los primeros guardarán información sobre la causa de extinciones masivas, mientras que los segundos representan estructuras cuya pobre optimización no les permitió tener una radiación importante.

    Nuestra actividad actual en este campo es el estudio del paleometabolismo en la estructura de la molécula de glucógeno, y en el diseño del ciclo de las pentosas.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E. (1993) La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad. Eudema, Madrid, 95 págs. Traducido al inglés (sin publicar) por Athel Cornish-Bowden con el título: The evolution of metabolism: towards simplicity.

Meléndez-Hevia, E. (1998) Paleometabolismo. En: Paleontología 3ª edic. (Meléndez, B., coord), CSIC, Madrid., pp. 243-269.

Meléndez, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) Paleoespecies. En: Paleontología, 3ª edic. (Meléndez, B., coord). CSIC, Madrid, pp. 436-437.

Regulación enzimática

Texto explicativo en preparación

Publicaciones

Meléndez, E. & Municio, A. M. (1972) Studies on the control of lactate dehydrogenase isoenzyme activity from rat brain by NAD+. International Journal of Biochemistry, 3, 437-442.

Meléndez, E. & Municio, A. M. (1972) Studies on the control of lactate dehydrogenase isoenzyme activity from rat striated muscle by NAD+. International Journal of Biochemistry, 3, 482-486.

Acebal, C., Castro, J., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1974) Metabolic influences on the lactate dehydrogenase isoenzyme patterns in several rabbit tissues. International Journal of Biochemistry, 5, 23-29.

González de Buitrago, J. M., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1975) Microheterogeneidad de las isoenzimas de láctico deshidrogenasa. Revista de la Real Academia de Ciencias (Madrid), número extraordinario dedicado al Prof. Lora Tamayo, pp. 559-588.

González de Buitrago, J. M., Meléndez, E. & Municio, A. M. (1975) Variaciones de las isoenzimas de láctico deshidrogenasa en cerebro durante el desarrollo. En: Biología perinatal (Botella Llusiá, J. & Municio, A. M., coords). Instituto de España, Madrid, pp. 337-346.

González de Buitrago, J. M., Meléndez-Hevia, E. & Municio, A. M. (1981) Shift in vivo in the lactate dehydrogenase isoenzyme pattern in experimental models conditioning the metabolic adaptation of rat brain. International Journal of Biochemistry, 13, 1119-1121.

Meléndez-Hevia, E., Corzo, J. & Pérez, J. (1981) Electrophoretic and stain method for pyruvate kinase isoenzyme patterns. En: Electrophoresis´81 (Allen, R. C. & Arnaud, Ph., eds). Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 693-698.

González Lama, Z., de Armas, A., Betancor, P. & Meléndez-Hevia, E. (1981) Isoenzymes of superoxide dismutase in liver from Lacerta stehlini. En: Electrophoresis´81 (Allen, R. C. & Arnaud, Ph., eds). Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 703-707.

Pérez, J. A., Siverio, J. M., Corzo, J. & Meléndez-Hevia, E. (1982) Cooperative ATP inhibition and fructose 1,6-biphosphate activation of rat liver pyruvate kinase. International Journal of Biochemistry, 14, 63-66.

Pérez, J. A., Mateo, F. & Meléndez-Hevia, E. (1982) Nucleotide isotachophoretic assay: Method and application for determination of ATP/ADP ratio in several rat tissues. Electrophoresis, 3, 102-106.

González-Lama, Z., Cutillas, M. J., Lamas, A. M. & Meléndez-Hevia, E. (1983) Polyacrylamid-starch gel electrofocusing of catalase from Pseudomonas aeruginosa. En: Electrophoresis´82, Walter de Gruyter & Co., Berlin, pp. 481-484.

Torres, N. V., Sánchez, L. D., Pérez, J. A. & Meléndez-Hevia, E. (1984) Regulation of glycolysis in lizards: kinetic studies on liver pyruvate kinase and phosphofructokinase of Lacerta galloti. Comparative Biochemistry and Physiology, 77B, 289-294.

Corzo, J., Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1984) Fish species identification by electrophoresis of muscle proteins in sodium dodecyl sulfate-containing polyacrylamide slab gels. Electrophoresis, 5, 168-170.

Siverio, J. M., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1985) Activities of L-lactate and glycerol phosphate production rates in vitro from glucose 6-phosphate in regenerating rat liver. International Journal of Biochemistry, 17, 1015-1017.

Optimización de las enzimas

Línea iniciada y desarrollada por el Prof. Reinhart Heinrich (1946-2006)en la Universidad Humboldt de Berlín. Nuestra colaboración con su grupo en esta línea ha dado un trabajo de carácter didáctico donde presentamos un caso sencillo, dirigido a los estudiantes de Bioquímica y Biofísica, para comprender la compleja teoría desarrollada por el Prof. Heinrich. Nuestra actuación en esta línea, en la actualidad, es la búsqueda de la razón teórica de la existencia de las isoenzimas, lo cual será también parte de la teoría general del metabolismo.

Publicación

Heinrich, R., Meléndez-Hevia, E., & Cabezas, H. (2002) Optimization of kinetic parameters of enzymes. Biochemistry and Molecular Biology Education 30, 184-188.

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2. Control

Líneas de Investigación

2. Control del metabolismo

Control del flujos metabólicos

Tiempo de respuesta metabólica y su control

Control de flujos metabólicos

La regulación del metabolismo ha sido un campo permanente de investigación en Bioquímica desde los primeros resultados de Pasteur (1857) quien descubrió el fenómeno regulador en la fermentación de la glucosa por la levadura conocido como Efecto Pasteur. Después hay que destacar los trabajos de Dische, quien descubrió el efecto regulador feed-back en la glicolisis, en los años 1940, y sobre todo, los trabajos del grupo de Monod en los años 1960, descubriendo el alosterismo de la hemoglobina y el modelo de operón, que explicaba la regulación de la expresión génica.

    A partir de estos trabajos ha habido una ingente acumulación de datos empíricos sobre la regulación del metabolismo incluyendo mecanismos de regulación de la actividad enzimática, mecanismos de difusión, formación de gradientes, y potenciales de membrana, regulación de la expresión génica, receptores de membranas, cascadas y otras rutas de señales, diseños cibernéticos de control en rutas metabólicas, etc. Todos esos datos son consistentes, por supuesto, pero con la excepción de algunos pocos casos obvios, ninguno de ellos se ha podido deducir de todos los datos previos. Este hecho muestra claramente la carencia de una teoría general sobre la regulación del metabolismo; y esto es un hecho que ya algunos autores han empezado a señalar, aunque no es una preocupación general en la investigación bioquímica actual. La formulación de la teoría del control metabólico (Control Analysis), simultáneamente por Kacser & Burns (1973), y Heinrich & Rapoport (1974) ha sido una buena herramienta para formalizar estos datos, pero no es la teoría de la regulación del metabolismo que pueda relacionar todos los datos entre sí.

    Nosotros hemos contribuido al desarrollo de la teoría del control metabólico (Control Analysis), y hemos diseñado un método para determinar los coeficientes de control de las rutas metabólicas, que hemos para estudiar el control de la glicolisis en varios tejidos y órganos de rata. El resultado más relevante en este campo ha sido demostrar que el principal punto de control en la glicolisis no lo ejerce la enzima fosfofructoquinasa, sino la hexoquinasa. Las próximas actuaciones en esta línea van a ser: el uso de estas técnicas para intentar la formulación de la teoría de la regulación del metabolismo; las aplicaciones de la teoría y de nuestros métodos experimentales para investigar la capacidad de adaptación de diversas especies de peces a la vida en cautividad, con vistas a sus posibilidades para cultivarlas en granjas marinas; y el estudio del metabolismo en enfermedades degenerativas y en el cáncer.

Publicaciones

Meléndez-Hevia, E., Siverio, J. M. & Pérez, J. A. (1984) Studies on glycolysis in vitro: Role of glucose phosphorylation and phosphofructokinase activity on total velocity. International Journal of Biochemistry, 16, 469-476.

Siverio, J. M., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1985) Activities of L-lactate and glycerol phosphate production rates in vitro from glucose 6-phosphate in regenerating rat liver. International Journal of Biochemistry, 17, 1015-1017.

Torres, N. V., Mateo, F., Meléndez-Hevia, E. & Kacser, H. (1986) Kinetics of metabolic pathways. A system in vitro to study the control of flux. Biochemical Journal, 234, 169-174.

Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1986) Distribution of metabolic fluxes towards glycerol phosphate and L-lactate from fructose 1,6-biphosphate in vitro: effect of glycerol phosphate dehydrogenase. International Journal of Biochemistry, 18, 853-856.

Meléndez-Hevia, E., Riol-Cimas, J. M. & Torres, N. V. (1987) La teoría del control y su aplicación al metabolismo. Anales de Química, Serie. C, 83, 224-243.

Torres, N. V., Mateo, F., Sicilia, J. & Meléndez-Hevia, E. (1988) Distribution of the flux control in convergent metabolic pathways: Theory and application to experimental and simulated systems. International Journal of Biochemistry, 20, 161-165.

Torres, N. V., Mateo, F. & Meléndez-Hevia, E. (1988) Shift in rat liver glycolysis control from fed to starved conditions: flux control coefficients of glucokinase and phosphofructokinase. FEBS Letters, 233, 83-86.

Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1988) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system: a practical exercise. Biochemical Education, 16, 100-102.

Mateo, F., Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1989) Role of hexokinase in controlling the glucose metabolism flux: a study of its flux control coefficient in different tissues. Cellular and Molecular Biology, 35, 33-37.

Torres, N. V., Meléndez-Hevia, E. & Riol-Cimas, J. M. (1989) A study of the distribution of flux control coefficients in an in vitro metabolic system. En: Practical Biochemistry for Colleges (Wood, E. J., ed). Pergamon Press, Oxford, pp. 107-108.

Torres, N. V., Mateo, F., Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1990) Control of glycolysis in rat liver by glucokinase and phosphofructokinase: influence of glucose concentration. Molecular and Cellular Biochemistry, 93, 21-26.

Meléndez-Hevia, E., Torres, N. V. & Sicilia, J. (1990) A generalization of metabolic control analysis to conditions of no proportionality between activity and concentration of enzymes. Journal of Theoretical Biology, 142, 443-451.

Meléndez-Hevia, E. & Torres, N. V. (1990) Determination of flux control coefficients by shortening and enzyme titration of metabolic pathways. En: Control of metabolic processes (Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., eds). Plenum Press, New York, pp. 231-238.

Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1991) Detailed protocol and critical view for the analysis of control in metabolic systems by shortening and enzyme titration. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 1-10.

Meléndez-Hevia, E., Mateo, F. & Torres, N. V. (1992) Control analysis of rat liver glycolysis under different glucose concentrations. The substrate approach and the role of glucokinase. Molecular and Cellular Biochemistry, 115, 1-9.

Tiempo de respuesta metabólica y su control

Hasta nuestros trabajos, los datos sobre el funcionamiento del metabolismo se referían básicamente a velocidades de reacción de enzimas individuales, concentraciones de metabolitos, y regulación de la actividad de las enzimas aisladas. Los aspectos temporales de esas transformaciones estaban prácticamente inexplorados. Sólo existían unos pocos artículos tratando de desarrollar una teoría del tiempo de transición, entre los que merecen destacarse los trabajos de Easterby, y de Heinrich y Rapoport.

     En este campo, nosotros hemos contribuido a desarrollar la teoría del tiempo de transición y de su control metabólico, y sus aplicaciones prácticas. Estos resultados dan una explicación molecular de las dos modalidades de movimiento que pueden tener los seres vivos (sprinter y corredor de fondo); explican la base metabólica de este aspecto de la biodiversidad en la ocupación de nichos ecológicos, y ofrecen aplicaciones sobre el diseño inteligente de entrenamientos para distintas especialidades deportivas, abriendo un campo nuevo en el estudio de la base metabólica de la optimización del rendimiento en el fútbol y otros deportes.

Publicaciones

Riol-Cimas, J. M. & Meléndez-Hevia, E. (1988). Kinetics of metabolic pathways. Transient response of the glycolytic system after phosphofructokinase reaction to ADP input. International Journal of Biochemistry, 20, 29-33.

García-Tejedor, A., Riol-Cimas, J. M., Morán, F., Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1988) Transition state of the glycolytic pathway under FDP saturating conditions: experimental studies and a theoretical model. International Journal of Biochemistry, 20, 421-426.

Torres, N. V., Souto, R. & Meléndez-Hevia, E. (1989) Study of the flux and transition time control coefficient profiles in a metabolic system in vitro, and the effect of an external stimulator. Biochemical Journal, 260, 763-769.

Meléndez-Hevia, E., Torres, N. V., Sicilia, J. & Kacser, H. (1990) Control analysis of transition times in metabolic systems. Biochemical Journal, 265, 195-202.

Cascante, M., Torres, N. V, Franco, R., Meléndez-Hevia, E. & Canela, E. I. (1991) Control analysis of transition times. Extension of analysis and matrix method. Molecular and Cellular Biochemistry, 101, 83-91.

Torres, N. V., Sicilia, J. & Meléndez-Hevia, E. (1991) Analysis and characterization of transition states in metabolic systems. Transition times and the passivity of the output flux. Biochemical Journal, 276, 231-236.

Torres, N. V. & Meléndez-Hevia, E. (1992) Transition time control analysis of a glycolytic system under different glucose concentrations. Control of transition time versus control of flux. Molecular and Cellular Biochemistry, 112, 109-115.

Cascante, M., Meléndez-Hevia, E., Kholodenko, B., Sicilia, J. & Kacser, H. (1995) Control analysis of transit time for free and enzyme-bound metabolites: Physiological and evolutionary significance of metabolic response times. Biochemical Journal, 308, 895-899.

Lupiáñez, J. A., García-Salguero, L., Torres, N. V., Peragón, J. & Meléndez-Hevia, E. (1996) Metabolic support of the flight promptness of birds. Comparative Biochemistry and Phsiology, 113B, 439-443.

Cascante, M., Lloréns, M., Meléndez-Hevia, E., Puigjaner,J., Montero, F. & Martí, E. (1996) The metabolic production of the cell factory. Journal of Theoretical Biology 182, 317-325.

Meléndez-Hevia, E., Sicilia, J., Ramos, M. T., Canela, E. I. & Cascante, M. (1996) Molecular bureaucracy. Who controls the delays? Transient times in branched pathways, and their control. Journal of Theoretical Biology 182, 333-339.

Sebert, Ph., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) High hydrostatic pressure (101 ATA) changes the metabolic design of yellow freshwater eels. Comparative Biochemistry and Physiology B, 121, 195-200.

Sebert , P., Peragón, J., Barroso, J. B., Simon, B. & Meléndez-Hevia, E. (1998) Metabolic aclimation of freshwater eels to high pressure: metabolic response times. En: High pressure Biology and Medicine. (Bennett, P. B., Demechenko, I. & Marquis, R. E., eds). University of Rochester Press, Rochester, New York, pp. 237-240.

Lloréns, M., Nuño, J. C., Rodríguez, Y., Meléndez-Hevia, E. & Montero, F. (1999) Generalization of the theory of transition times in metabolic pathways: A geometrical approach. Biophysical Journal 77, 23-36.

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Líneas de Investigación
 
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Diseño y Evolución del Metabolismo 
 

1. Aspectos generales

    Evolución

     Filogenia

    Paleometabolismo

    Regulación enzimática

 

2. Control del metabolismo

    Control de flujos metabólicos

    Tiempo de respuesta metabólica y su control

 

3. Diseño y evolución de rutas metabólicas

    Ciclo de las pentosas-fosfato y ciclo de Calvin en la fotosíntesis

    Glicolisis

    Ciclo de Krebs

    Glucógeno

        Optimización de la estructura del glucógeno

        Estructura fractal del glucógeno

 

4.Teoría de los puntos débiles del metabolismo – Glicina y enfermedades degenerativas

    Aminoácidos esenciales – El punto débil de la síntesis de glicina

    La glicina es un aminoácido esencial

    Enfermedades degenerativas del sistema mecánico – Biosíntesis de colágeno

 

5. Obesidad, diabetes, hipertensión, y otros problemas por exceso de grasa corporal

    Ácido laspártico

 

6. Cáncer

 

7. Optimización del rendimiento deportivo

    El metabolismo del fútbol

    Recuperación de jugadores estropeados

 

8. Otros

    Enfermedades neurodegenerativas

    Autocatálisis química

    Historia de la ciencia y método científico

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