Ácido ascórbico (vitamina C)

El ácido L–ascórbico es una sustancia que interviene en muchas reacciones del metabolismo. La especie humana y el resto de los primates, y otros pocos animales, no pueden sintetizarla, por lo que para ellos es una vitamina, debiendo estar obligatoriamente en la dieta. Su carencia produce muchos trastornos del sistema mecánico, y especialmente el escorbuto, una enfermedad que se conoce desde el siglo XVI. Se da la circunstancia de que el cobayo, un animal muy usado en el laboratorio, es uno de esos animales que no pueden sintetizar ácido ascórbico, por lo que ha resultado ser un buen modelo experimental para estudiar la carencia de vitamina C y el escorbuto.

Figura 1. Estructura del ácido L-ascórbico (vitamina C) y reacción de oxidación en la que se convierte en dehidroascórbico. El conjunto ascórbico-dehidroascórbico constituye un par redox.

Función del ácido ascórbico en el metabolismo

Ha costado mucho comprender la función metabólica del ácido ascórbico porque su mecanismo de acción es único en el metabolismo y totalmente diferente de otros productos. En principio, era de esperar que dado su carácter de par redox (agente de óxido-reducción), debía intervenir como coenzima en reacciones de oxidación en el metabolismo. Durante la primera mitad del siglo XX se fue conociendo la función de todas las coenzimas de este tipo en el metabolismo, pero la del ácido ascórbico seguía siendo desconocida.

       En los años 1960 se supo que el ácido ascórbico intervenía en la síntesis de colágeno, lo que empezó a explicar el mecanismo del escorbuto, pero su función y el mecanismo en esta síntesis no se conoció hasta casi treinta años después, en 1989 con la investigación del grupo de Kari Kivirikko [1], en el Departamento de Bioquímica médica de la Universidad de Oulu (Finlandia), y su conocimiento fue un gran paso en la bioquímica, pues llevó a ampliar el concepto de coenzima.

1. Kivirikko KI, Myllylä R, Pihlajaniemi T. (1989) Protein hydroxylation: prolyl 4-hydroxylase, an enzyme with four cosubstrates and a multifunctional subunit. FASEB J. 3, 1609-1617.

    La síntesis de la molécula de colágeno (la proteína más bundante del cuerpo, y la que más se fabrica diariamente) es muy compleja: primero se sintetiza el procolágeno, y después, un cierto número de sus residuos de prolina y de lisina se hidroxilan para que la molécula se pueda plegar correctamente formando la triple hélice (ver estrucutra y síntesis de colágeno en esta página web). La reacción de hidroxilación de prolina está catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa, que cataliza la reacción:

 

Figura 2. Reacción normal de hidroxilación de un residuo de prolina incorporado en la molécula de procolágeno, catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa. El residuo de prolina se oxida por oxígeno molecular, y el ácido a-k-glutárico (2-OG) actúa como coenzima, convirtiéndose en ácido succínico, sin intervención del ácido ascórbico. La enzima requiere además Fe²⁺ como cofactor.

Sin embargo, la enzima también cataliza, inevitablemente, la reacción espuria de descarboxilación oxidante del a–k-glutarato conviertiéndolo en succinato sin hidroxilación de la prolina, y entonces el ácido ascórbico tiene que intervenir como aceptor de electrones.

Figura 3. Reacción espuria catalizada por la enzima [procolágeno]-prolina hidroxilasa: oxidación de ácido a-k-glutárico (2-OG) por oxígeno molecular dando ácido succínico sin hidroxilación de la prolina. Esta reacción necesita ácido ascórbico como coenzima. Sin ácido ascórbico la reacción no se puede resolver y la enzima queda bloqueada.

El ácido ascórbico interviene para que esta reacción llegue a buen fin evitando que la enzima quede bloqueada y pueda seguir trabajando. Además, esta misma reacción puede reagruparse produciendo la hidroxilación de la prolina.

Figura 4. Forma alternativa de la reacción anterior, con hidroxilación de prolina.

Esta función del ácido ascórbico (vitamina C) como ‘coenzima eventual’, o coenzima de auxilio, fue una novedad sin precedentes en el metabolismo: el ácido ascórbico no interviene en la reacción principal (Fig. 2), pero es necesario para reconducir los productos intermedios de reacciones espurias (Figs 3 y 4). Podríamos decir que el ácido ascórbico desempeña un papel similar al de los miembros de la cuadrilla de un torero, que no intervienen directamente en la faena, pero que tienen que estar allí para salir al quite cuando hay un problema. Con posterioridad se ha visto que el ácido ascórbico interviene de forma similar, como coenzima de auxilio, (no implicada en la reacción principal, pero necesaria para reconducir los subproductos que se puedan producir, como radicales libres de oxígeno) en muchas otras reacciones metabólicas de oxidación (al menos en veinte reacciones que se conozcan en la actualidad).

Origen y de la necesidad de ácido ascórbico en algunos grupos de animales. – ¿Cómo y por qué el ácido ascórbico se convirtió en una vitamina?

La ruta metabólica de la síntesis de ácido ascórbico es la misma en todos los organismos (bacterias, algas, hongos y animales): arranca desde la glucosa y tiene once pasos, catalizados por diez enzimas. En los primates existe la ruta metabólica completa a excepción de la enzima L-gulonolactona oxidasa. Al carecer de esa enzima, estos animales son incapaces de fabricar ácido ascórbico y dependen de su suministro en la dieta.

     La explicación de por qué los primates, incluida la especie humana, y otros pocos animales no pueden sintetizar ácido ascórbico se conoce bien y es todo un paradigma de la selección natural y de la adaptación evolutiva.

     Las plantas fabrican ácido ascórbico y lo almacenan en gran cantidad en los frutos carnosos como conservante para evitar su oxidación, ya que el ácido ascórbico es un poderoso reductor y antioxidante. El desarrollo de los frutos carnosos fue un interesante recurso de las plantas para incitar a los animales a comerlos, y expulsar la semilla lejos, porque a las plantas les interesa reproducirse, pero a distancia para que sus hijos no compitan con ellas en su mismo sitio. Además las plantas incorporaron a esos frutos ácidos orgánicos como cítrico y málico, para hacerlos más sabrosos, y sobre todo, gran cantidad de azúcares (sacarosa, glucosa y fructosa) para hacerlos adictivos. Los animales se acostumbraron a comerlos y así las plantas consiguieron aliados para dispersar las semillas. Al comer esas frutas estos animales obtuvieron una fuente importante de ácido ascórbico que les permitió prescindir de su síntesis endógena. En general, la pérdida de la capacidad de síntesis de una sustancia está favorecida por la selección natural, siempre que se asegure su suministro exógeno, porque significa un ahorro metabólico, y esto ha ocurrido muchas veces en la evolución, siempre condicionado al régimen alimentario, y es la causa de que varios nutrientes hayan adquirido la condición de esenciales (vitaminas, aminoácidos esenciales, y ácidos grasos esenciales).

     Esto podía crear, sin embargo otro problema para las plantas: los animales podrían digerir también las semillas, pero las plantas evitaron este problema dotando a las semillas de inhibidores de proteasas para evitar su digestión por los animales y que éstos las expulsaran intactas tras pasar por su tracto digestivo. Los inhibidores de proteasas en semillas de plantas se empezaron a descubrir en los años 1950, y hoy día los bioquímicos disponen de una amplia, que usan habitualmente como herramienta de laboratorio para controlar reacciones enzimáticas y evitar la degradación de las enzimas en los ensayos in vitro.

     La pérdida de la capacidad de síntesis de ácido ascórbico ha ocurrido en la evolución de los animales al menos cuatro veces, independientemente, por el mismo motivo. Porque su alimentación es muy rica en esta sustancia: en el origen de los primates (hace 25 millones de años), grupo al que pertenece la especie humana; en algunas aves paseriformes; en el cobayo; y en el murciélago hindú, todos ellos muy frugívoros, y herbívoros [2]. Esto condujo a una consecuencia evolutiva muy peculiar: esos animales se hicieron totalmente dependientes de las plantas; consiguieron un ahorro metabólico, pero quedaron atrapados por el interés de las plantas.

2. Pauling, L. (1970) Evolution and the need for ascorbic acid. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 67, 1643-1648.

Necesidad de ácido ascórbico en la dieta. – ¿Cuánto ácido ascórbico (vitamina C) debe tomarse diariamente?

 La OMS ha determinado que la cantidad necesaria de vitamina C que debe tomar la especie humana es de 50-75 mg diarios. Según el informe de la FAO de 2002 Nutrición humana en el mundo en desarrollo, “se necesitan hasta 75 mg diarios para que el cuerpo permanezca saturado a plenitud con vitamina C. Sin embargo, las personas parecen mantenerse saludables con consumos tan bajos como 10 mg por día. Cifras de 25 mg para adultos, 30 mg para adolescentes, 35 mg en el embarazo y 45 mg durante la lactancia, parecen ser cantidades razonables”.

    No obstante, estas recomendaciones no tienen fundamento bioquímico, pues están basadas sólo en hechos empíricos poco fundados, como que quienes siguen esas recomendaciones no presentan síntomas aparentes de escorbuto ni de otros problemas (?), pero eso no significa que esa dosis recomendada sea la más conveniente para el buen funcionamiento del metabolismo.

     La forma lógica y más científica de conocer qué cantidad de ácido ascórbico necesita la especie humana es ver cuánto fabrica diariamente un animal que pueda hacerlo y cuyo metabolismo sea similar al humano en lo que respecta a la función de este producto, y aplicar esos datos a la especie humana haciendo los cálculos pertinentes. La rata es un buen modelo experimental para este estudio, ya que fabrica normalmente ácido ascórbico y no lo requiere en la dieta.

     Los experimentos de Burns et al., publicados en 1954 [3] mostraron que una rata de 200 g fabrica diariamente entre 5 y 6 mg. Dado que el papel del ácido ascórbico en la rata es similar al humano estos datos nos permiten calcular la necesidad de vitamina C en la especie humana, pero no se pueden extrapolar directamente (simplemente multiplicando esta cantidad por 350 que es la proporción de tamaño entre una rata y un hombre de 70 kg); además de esto hay que hacer dos correcciones de escalabilidad.

3. Burns, J. J., Mosbach, E. H. & Shulenberg, S. (1954) Ascorbic acid synthesis in normal and drug-treated rats, studied with L-ascorbic-1-C14 acid. Journal of Biological Chemistry, 207, 679-687.

     La mayor parte del ácido ascórbico se gasta en la síntesis del colágeno. Por tanto, su necesidad es proporcional con buena aproximación, a la síntesis de colágeno. Sin embargo, un hombre de 70 kg, aunque tiene 350 veces más masa que una rata de 200 g no tiene la misma proporción de colágeno. El colágeno es la principal proteína estructural que soporta el sistema mecánico del cuerpo y la cantidad de soporte mecánico aumenta con el tamaño del cuerpo pero no de una forma lineal, sino de forma exponencial: esta es la ley de la escalabilidad del sistema mecánico, descubierta por Galileo en 1638 que dice que la cantidad de masa de un objeto con respecto a su masa total aumenta exponencialmente con su masa. Esta ley de Galileo se cumple en los animales, aunque no en una proporción fija (con una potencia de entre 1,1 y 1,3) porque depende de otros factores además del tamaño, tales como la actividad que hacen, y la postura erguida de la especie humana. Obviamente, los animales acuáticos necesitan menos soporte mecánico, y por tanto menos colágeno. Por eso el pescado es mucho más blando que la carne. Los cefalópodos no tienen esqueleto interno distribuido en los tejidos y necesitan más colágeno para mantener su consistencia. Por eso la carne de pulpo, calamar y sepia es más dura y necesita más tiempo de cocción.

     Una rata de 200 g tiene 10,6 g de masa esquelética de (5,3% de su masa corporal), y 5,2 g de colágeno, mientras que un hombre de 70 kg (350 veces más masa que la rata) tiene 8,4 kg de masa esquelética (12% de su masa corporal) y 3,72 kg de colágeno (aproximadamente el doble que 70 kg de ratas).

     La segunda ley que hay que tener en cuenta es la ley de la escalabilidad metabólica [4]. Esta ley, bien comprobada empíricamente, establece que al aumentar el tamaño de un animal, su actividad metabólica no aumenta linealmente, sino exponencialmente en sentido descendente, por una potencia de 0,75. Al contrario de la ley anterior, ésta si sigue un patrón fijo, dentro de límites razonables. Así, la actividad metabólica de un hombre de 70 kg no es la misma que la de 70 kg de ratas (que sería 350 veces más que la de una rata), sino sólo 81 veces la de una rata.

4. Kleiber, M. (1947) Body size and metabolic rate. Physiological Reviews, 27, 511–541.

     Veamos cuál sería la producción de ácido ascórbico en la especie humana si pudiésemos fabricarlo, y por tanto, su necesidad diaria en la dieta, ya que es un producto esencial. Tomemos como punto de referencia la fabricación diaria de colágeno, porque es el proceso que más lo consume, sin contar su gasto en los demás procesos que son mucho menos significativos.

     Una rata tiene 5,2 g de colágeno que renueva fabricando diariamente 3,74 g (el 72% de su cantidad total). 70 kg de ratas tienen un total de 1,82 kg de colágeno y fabrican diariamente 1,31 kg, mientras que un hombre de 70 kg tiene 3,72 kg de colágeno y fabrica diariamente para renovarlo 924 g (sólo el 25% de esta cantidad) [5].

5. Meléndez-Hevia, E., de Paz-Lugo, P. & Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., (2009) A weak link in metabolism: the metabolic capacity for glycine biosynthesis does not satisfy the need for collagen synthesis. Journal of Biosciences, 34, 853–872.

     Para fabricar 1,31 kg de colágeno, 70 kg de ratas fabrican diariamente entre 1,75 y 2,10 g de ácido ascórbico. Ahora, podemos hacer el cálculo directamente, ya que la proporción de gasto de ácido ascórbico por masa de colágeno fabricado es fija (puesto que la estequiometría química es una proporción invariable, independiente de la cantidad de reacción que ocurra. El cálculo simple nos da que  un hombre de 70 kg debería consumir entre 1,22 y 1,47 g de ácido ascórbico diariamente para fabricar 924 g de colágeno. Con este procedimiento puede calcularse, por ejemplo, que una mujer de 55 kg necesita entre 0,95 y 1,15 g de vitamina C, y un niño de 25 kg necesita entre 436 y 525 mg de vitamina C diariamente. Como vemos, estos resultados se alejan mucho de las recomendaciones de la OMS y de la FAO que recomiendan entre 20 y 28 veces menos para un adulto: Es obvio que esa estimación no ha tenido en cuenta los datos bioquímicos que hemos expuesto aquí.

     Se dice que una ingesta ‘tan alta’ de ácido ascórbico produce su excreción en la orina en gran parte. Esto es cierto, pero no significa que el organismo no necesite esa cantidad. La rata también elimina en la orina una cantidad significativa (15%) del ácido ascórbico que fabrica. Esto no significa que la rata tenga desajustada la síntesis de ácido ascórbico y que fabrique más de lo que necesita, sino que se debe a una propiedad general de la física: el segundo principio de la termodinámica, que aplicado a la química impone que ningún producto se puede usar totalmente en una reacción (a menos que su constante de equilibrio fuese infinito, lo que nunca ocurre, ni se aproxima, en las reacciones metabólicas). Por tanto, esta ley determina que en todos los procesos metabólicos tiene siempre que haber un cierto desperdicio, cuya magnitud dependerá de las condiciones de equilibrio del proceso (cuanto menor sea su constante de equilibrio o más desperdicio habrá, pero siempre habrá algo). Sin embargo de este hecho debemos sacar dos conclusiones: la primera, que caso de haber exceso, éste se elimina sin dificultad, y la segunda que la vitamina C debe tomarse repartidamente a lo largo del día para evitar que haya exceso y se elimine más de lo normal.

      Aparte de eliminarse en la orina, el ácido ascórbico se degrada originando oxalato. El oxalato está presente en muchos alimentos vegetales y normalmente su eliminación no presenta problemas para el riñón. No obstante, si una persona tiene estos problemas debería tomar la vitamina C en dosis pequeñas, muy repartidas a lo largo del día, pero no prescindir de su consumo, que siempre es necesario.

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