24 Impacto y repercusión

Curriculum del Prof. Meléndez-Hevia

24. Impacto y repercusión de los trabajos del Prof. Meléndez-Hevia

Un curriculum no debería ser sólo una lista de cargos, becas, subvenciones concedidas, publicaciones y comunicaciones en congresos y conferencias, etc. La ciencia debe ser ante todo comunicación, y por eso la labor científica de un investigador o de un grupo de investigación debe medirse más por el impacto que tenga sobre el pensamiento y el quehacer de otros científicos que por la masa producida, pues como hemos manifestado en alguna ocasión “sólo puede medirse al peso la ciencia que no descubre cosas”. El motivo de esta sección es presentar un análisis del impacto de nuestros trabajos sobre la actividad de otros grupos de investigación, y sobre el pensamiento científico actual.

       La Ciencia tiene muchos niveles de conocimiento: desde el más básico hasta los más especializados, y cuanto mayor es su trascendencia más repercute en los niveles más básicos. Así, en los libros de educación primaria sólo encontramos muy pocos científicos, todos ellos de gran relevancia, como Arquímedes, Newton, Pitágoras, Darwin, Mendel o Fleming. En libros de Bachillerato superior vemos otros, igualmente de gran relevancia, aunque cuyos logros han sido más especializados, como Pauling, Heinsenberg, Planck, Euler, o Watson y Crick. En los textos básicos universitarios hay más, pero aún muy escogidos. En los textos especializados y monografías suelen estar todos los especialistas destacados de un campo, y finalmente en los artículos especializados de investigación podemos encontrar a todos los que han hecho alguna aportación, que tenga algún interés relevante en ese campo. Hay, sin embargo, muchos autores cuya actividad no repercute en absoluto, que apenas ha trascendido de la propia actividad de su grupo de investigación, por más que hayan publicado muchos artículos, incluso en revistas de alto índice de impacto. Ésta es, pues la oportunidad, de hacer un análisis de la repercusión que haya tenido la actividad de nuestro grupo, a fin de tener una visión ajustada de la realidad actual.

       Los trabajos de nuestro grupo de investigación están citados en muchos libros, revisiones y artículos de investigación, por grupos de varios países. Esto incluye libros de texto americanos, algunos de ellos muy clásicos, como Stryer, Lehninger, Harper’s, Voet & Voet, Mathews & Van Holde, etc. Varios profesores de Bioquímica, Biofísica y Matemáticas aplicadas de universidades españolas y extranjeras citan nuestros trabajos en sus clases, para explicar la organización lógica-matemática de la vida. Todas las líneas de investigación de nuestro grupo han generado comentarios y referencias de otros autores en revistas especializadas, libros especializados y libros de texto, llegando en algunos casos a citar varios artículos diferentes en capítulos distintos. Llevar a cabo varias líneas de investigación no significa haber debilitado alguna de ellas.

Repercusión de estos resultados

Debemos empezar por lo más básico, que como hemos aclarado es lo más importante: por los libros básicos de texto. En estos libros, al final de cada capítulo hay una lista reducida de bibliografía que no puede ser muy extensa porque allí impera la brevedad, y son muy pocos los autores que teniendo una larguísima trayectoria científica pueden ver su nombre incluido en estas breves reseñas. Por eso es de destacar que nuestros trabajos están citados en prácticamente todos los libros de texto clásicos americanos de Bioquímica como Stryer, Lehninger, Voet, Campbell, Horton, Harper’s, y Matthews, entre otros, y también algunos textos españoles, y muchos otros libros más especializados, y monografías. Estas citas no son de un único artículo—es decir, no se refieren a una única aportación—sino de varios, sobre temas diferentes (pentosas, glucógeno, glicolisis, ciclo de Krebs, control del metabolismo, y en general la evolución bioquímica). También varias figuras originales de nuestros trabajos han sido reproducidas en esos libros. Por ejemplo, en la última edición del Lehninger hay dos artículos nuestros citados, y nuestra figura de la ruta de las pentosas. La última edición del Stryer tiene 5 artículos nuestros citados en cuatro capítulos diferentes, y la reproducción de nuestra figura de la estructura del glucógeno (en la que está basado el logotipo del IMC). Nuestros artículos están citados en varios libros de discusión general sobre ciencia, biología, bioquímica, y evolución. También están citados y comentados en varias páginas Web de discusión y polémica científica, sobre el diseño y regulación del metabolismo, las propiedades de la evolución biológica, errores en los libros de texto, e incluso en páginas de discusión filosófica.

Trabajos citados en libros de texto universitarios.

Stryer, L. (1988) Biochemistry, 3rd Edit. W. H. Freeman, New York, USA. Trad. esp: Bioquímica, Reverté, Barcelona, 1988. Pág. 453 : El descubrimiento de la optimización del diseño del ciclo de las pentosas, y la demostración matemática de ser el mecanismo más simple posible está comentado en este libro como el ejemplo de que la célula utiliza la vía más sencilla posible para resolver problemas químicos difíciles.

Stryer, L. (1995) Biochemistry, 4th Edit. W. H. Freeman, New York, USA. Pág. 570: Optimización del diseño del ciclo de las pentosas-fosfato. El mismo comentario de la edición anterior.

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. & Stryer, L. (2002) Biochemistry, 5th Edit. W. H. Freeman, New York, USA.

       Pág. 463. Evolución y optimización del diseño de la glicolisis.

       Pág. 488: Origen y Evolución del ciclo de Krebs.

       Pág. 574: Optimización del diseño del ciclo de las pentosas.

       Pág. 590: Figura de la estructura del glucógeno.

       Pág. 598: Estructura fractal del glucógeno.

       Pág. 599: Evolución y optimización de la estructura del glucógeno.

Berg, J. M., Tymoczko, J. L. & Stryer, L. (2006) Biochemistry, 6th Edit. W. H. Freeman, New York, USA. Traducc. Esp. Editorial Reverté

       Pág. 473. Evolución y optimización del diseño de la glicolisis.

       Pág. 495, 499: Origen y Evolución del ciclo de Krebs.

       Pág. 589: Optimización del diseño del ciclo de las pentosas-fosfato.

       Pág. 606: Figura de la estructura del glucógeno.

       Pág. 614: Estructura fractal del glucógeno.

       Pág. 615: Evolución y optimización de la estructura del glucógeno.

Campbell, M. K. (1995) Biochemistry, 2nd Edit. Saunders, Harcourt Brace, Philadelphia, Penn, USA. Pág. xii, Agradecimientos. Págs. 419-420: Resumen de nuestros resultados sobre optimización de la estructura del glucógeno.

Garrett, R. H. (1995) Biochemistry, 2nd Edit. Thomson Books/Cole, USA, UK, Spain, Singapoore, Mexico, Canada, Australia.

     -Págs. 419-420: Resumen de nuestros resultados sobre la optimización de la estructura del glucógeno.

     -Pág. 638, Optimización de la glicolisis mencionando nuestrosos resultados.

Horton, H. R., Moran, L. A., Ochs, R. S., Rawn, J. D. & Scrimgeour, K. G. (1996) Principles of Biochemistry, 2nd Edit. Prentice-Hall, Upper Saddle River, New Jersey, USA. Pág. 410: Optimización de la estructura del glucógeno.

Mathews, C. K. & Van Holde, K. E. (1996) Biochemistry, 2nd Edit. Benjamin/Cummings, Menlo Park, California, USA. Traducción española: Bioquímica. Interamericana/McGraw-Hill, Madrid, 1998. Pág. 313: Optimización de la estructura del glucógeno.

Murray, R. K., Granner, D. K., Mayes, P. A. & Rodwell, V. W. (1996) Harper’s Biochemistry, 24th Edit. Prentice-Hall, Stamford, Conneticut, USA, 868 págs. Págs. 143 y 145: Optimización de la estructura del glucógeno, incluyendo nuestra figura de la estructura del           glucógeno.

Murray, R. K., Granner, D. K., Mayes, P. A. & Rodwell, V. W. (1999) Harper’s Biochemistry, 25th Edit. Prentice-Hall, Stamford, Conneticut, USA, 868 págs. Págs. 157 y 159: Optimización de la estructura del glucógeno, incluyendo nuestra figura de la estructura del           glucógeno.

Murray, R. K., Granner, D. K., Mayes, P. A. & Rodwell, V. W. (2002) Harper’s Illustrated Biochemistry, 26th Edit. Prentice-Hall, Stamford, Conneticut, USA, 868 págs. Págs. 157 y 159: Optimización de la estructura del glucógeno, incluyendo nuestra figura de su estructura.

Montero, F. & Morán, F. (1992) Biofísica. Procesos de autoorganización en Biología. Eudema, Madrid, 503 pp. Págs. 218-219 y 495. Teoría del Control de flujos.

Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2000) Lehninger Principles of Biochemistry. 3rd. edit. Worth Publrs, New York. Pág. 321: Optimización de la estructura del glucógeno.

       Pág. 559: Figura del diseño del ciclo de las pentosas-fosfato.

       Pág. 563. Evolución y optimización del diseño de la glicolisis.

Peretó, J., Sendra, R., Pamblanco, M. & Bañó, C. (1996-2001)

Fonaments de Bioquímica Universitat de Valencia, 310 págs, 1ª – 4ª ediciones. Universitat de Valencia, 310 pp.

       Pág. 206: Teoría del control metabólico.

       Pág. 206: Optimización del diseño del metabolismo.

       Pág. 206: Optimización del diseño del ciclo de las pentosas.

       Pág. 206: Bioquímica teórica.

       Pág. 240: Descripción de la ruta de las pentosas.

       Págs. 232 y 241: Optimización de la estructura del glucógeno.

Peretó, J., Sendra, R., Pamblanco, M. & Bañó, C. (2006) Fonaments de Bioquímica 5th edition. Universitat de Valencia, 310 pp.

     -Pag. 265. Figuras de la estructura del glucógeno.

     -Pag. 261: Figura de la optimización de la ruta de las pentosas.

     -Pag. 231: Optimización del diseño del ciclo de las pentosas.

     -Pag. 236: Bioquímica teórica.

     -Pag. 236: Evolución y optimización del metabolismo.

     -Pag. 275 Optimización de la estructura del glucógeno.

Voet, D. , Voet, J. G. & Pratt, C.W. (1999) Fundamentals of Biochemistry, John Wiley & Sons, Inc. New York, USA.

       Pág. 439, Box 15-1. Una página entera comentando nuestro artículo sobre la optimización de la estructura del glucógeno publicado en Biochemical Journal (1993) incluyendo la referencia y reproduciendo cinco figuras de nuestro artículo. Pág. 464: La referencia completa de nuestro artículo de nuevo, en la sección de referencias (sólo 10 en ese capítulo).

Citas en libros especializados 

Ovádi, J. (1995) Cell architecture and metabolic channelling. Springer-Verlag, New York/R. G. Landes, Austin, Texas, 250 págs.

       Págs. 82-83: Comentarios específicos de nuestros resultados sobre el control de la glicolisis investigado por nuestro método de enzyme titration.

       Control del tiempo de transición. Teoría, p. 79; Experimental, p. 85.

       Comentarios sobre nuestro artículo del channelling.

Peretó, J. G. (1994) Orígenes de la evolución biológica. Eudema, Madrid, 96 págs.

       Pág. 77: Comentarios explicando nuestras aportaciones sobre la evolución del diseño del metabolismo y el libro La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad”.

Heinrich, R. & Schuster, S. (1997) The regulation of cellular systems. Chapman & Hall, New York, 1996, 372 pp. Control del tiempo de transición págs. 223-230. Optimización del diseño del ciclo de las pentosas y glicolisis. Págs. 325-341.-Una sección dedicada a estos trabajos con dos figuras, y extensos comentarios sobre la optimización del diseño del metabolismo y la estequiometría, que no había sido tratado antes por ningún otro autor.

Serratosa, F. (1996) Organic Chemistry in action. Academic Press, London, 301 págs. Comentarios sobre nuestra teoría de la simplicidad en el diseño del metabolismo. Cita y amplios comentarios sobre nuestro libro.

Fell, D. (1997) The regulation of cellular systems. Portland Press, London, 301 págs. Trad. española: “Bases del control del metabolismo”. Omega, Barcelona, 1999. Una sección del libro (págs. 150-151) está dedicada específicamente a explicar y comentar nuestro método Shortening and Enzyme titration para determinar coeficientes de control. Reproduce una figura nuestra publicada en Biochemical Journal. Comentarios sobre el control del tiempo de transición.

Easterby, J. S. (1997) Pathway dynamics and the analysis of metabolite channelling. En: Channelling in intermediary metabolism. (Agius, L. & Sherrat, H. S. A., eds). Portland Press, London, pp. 71-89. Comentarios sobre el control del tiempo de transición.

Impacto de trabajos concretos

Control de la glicolisis, y descripción del método de titulación con enzimas (enzyme titration) para determinar coeficientes de control.

Los resultados descritos en este artículo constituyen la primera vez que se demostró experimentalmente el teorema de la suma de los coeficientes de control de flujo (el teorema más importante de la teoría), y como tal ha sido citado en prácticamente todas las revisiones que se han publicado a partir de ahí sobre el control del metabolismo.

       La técnica diseñada por nosotros descrita en ese artículo fue una innovación en los métodos para determinar experimentalmente los coeficientes de control, cuyo primer comentario al respecto se debe a Canela y Franco (1987) en Trends in Biochemical Sciences, 12, 218-219: “Los coeficientes de control pueden también ser determinados aislando unas pocas reacciones de la ruta y titulando el flujo variando las concentraciones de enzimas implicadas. Así ha sido posible calcular los coeficientes de control de tres enzimas en la glicolisis” (cita de nuestro artículo.

       En el libro de David Fell sobre el control del metabolismo, citado arriba se explica nuestro método con detalle y se reproduce la figura original de nuestros resultados.

       El grupo de Alberto Vargas, en la Universidad de Granada ha usado nuestro método íntegramente para determinar estudiar el control de la gluconeogénesis. En ese trabajo confirman la validez de nuestro método y aportan datos muy interesantes sobre el control de la gluconeogénesis obtenidos de la misma forma:

Sola, M. M., Salto, R., Oliver, F. J., Gutiérrez, M. & Vargas, A. M. (1993) Effects of AMP and fructorse 2, 6-bis-phosphate on fluxes between glucose 6-phosphate and triose-phosphate in renal cortical extract. Journal of Biological Chemistry, 268, 19352-19357.

Posteriormente, el grupo de Vargas ha seguido trabajando en esta misma línea usando nuestro método, publicando más trabajos sobre el control de la glicolisis y la gluconeogénesis en diversos tejidos.

Repetición de nuestros experimentos por otros autores.En general, los experimentos publicados por un investigador no se repiten en otros laboratorios, salvo para poner técnicas a punto. La repetición de un experimento obteniendo los mismos resultados no se suele publicar, salvo en casos muy excepcionales, cuando el tema tiene mucho interés y es preciso comprobarlo muy bien. El experimento descrito en nuestro trabajo sobre el control de la glicolisis y la puesta a punto del método enzyme titration ha sido repetido varias veces por diversos grupos tomando esos resultados como punto de partida para seguir adelante en esa línea, o para presentar otros métodos alternativos para determinar coeficientes de control, usando nuestro método como punto de referencia, y esas repeticiones se han publicado en revistas y libros de alto impacto:

Delgado, J., Meruana, J. & Liao, J. C. (1993) Experimental determination of flux control distribution in Biochemical systems: In vitro model to analyze transient metabolite concentrations. Biotechnology and Bioengineering, 41, 1121-1128.

Rais, B., Puigjaner, J., Comin, B. and Cascante, M. (1996) En: Biothermokinetics of the living cells (Westerhoff et al., eds.) BTK Press, Amsterdam.

Puigjaner, J., Rais, B., Burgos, M., Comin, B., Ovádi, J. & Cascante, M. (1997) Compar-ison of control analysis data using different approaches: modelling and experiments with muscle exytract. FEBS Letters, 418, 47-52.

Sola, M. M., Salto, R., Oliver, F. J., Gutiérrez, M. & Vargas, A. M. (1993) Effects of AMP and fructose 2, 6-bis-phosphate on fluxes between glucose 6-phosphate and triose-phosphate in renal cortical extract. Journal of Biological Chemistry, 268, 19352-19357.

Tiempo de respuesta metabólica y su control

Nuestros trabajos en este campo, además de hacer una contribución teórica son los únicos publicados hasta la fecha en donde se presentan resultados experimentales de coeficientes de control del tiempo de transición en el metabolismo. Aunque muchos autores han contribuido a desarrollar la teoría y a presentar datos obtenidos por simulación, pero nadie ha determinado datos experimentales. Esos trabajos están citados en varias revisiones y artículos.

Citas en revisiones y puestas al día. En general, desde que comenzamos a trabajar en estas líneas, todas las revisiones que se han publicado sobre el control del metabolismo, y sobre la optimización evolutiva del metabolismo, citan varios de nuestros trabajos:

Liao, J. C. & Delgado, J. (1993) Advances in Metabolic control analysis. Biotechnology Progress, 9, 221-233.

Fell, D. A. (1992) Metabolic control analysis: a survey of its theoretical and experimental development. Biochemical Journal, 286, 313-330.

Shuster, S. & Heinrich, R. (1992) The definitions of metabolic control analysis revisited. BioSystems, 27, 1-15.

Easterby, J. S. (1990) Integration of temporal analysis and control analysis of metabolic systems. Biochemical Journal, 269, 255.259. Repetición de la teoría del control del tiempo de transición publicada por nosotros algunos meses antes, que él no cita, aunque cita nuestros datos experimentales. Un caso descarado de plagio, publicado atrevidamente en la misma revista, consentido por el editor.

Puigjaner, J., Rais, B., Burgos, M., Comin, B., Ovadi, J. & Cascante, M. (1997) Comparison of control analysis data using different approaches: modelling and experiments with muscle extract. FEBS Letters, 418, 47-52. Trabajo basado en nuestro método descrito en. Es realmente el mismo que nuestro trabajo descrito en (aunque no citan ese trabajo).

Estructura y evolución del glucógeno

Shearer, J. & Graham, T. E. (2004) Novel aspects of skeletal muscle glycogen and its regulation during rest and exercise. Exercise and Sport Science Reviews 32, 120-126.

Bazán, S. & Curtido, J. A. (2005) The size of the C-chain maltosaccharide of glycogen: evidence for the presence of a single branch. Glycobiology 15, 14C-18C.

Shearer, J., Wilson, R. J., Battram, D. S., Richter, E. A., Robinson, D. L., Bakovic, M. & T. E. (2005) Increases of glycogenin and glycogenin mRNA accompanying glycogen resynthesis in human skeletal muscle. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism.

Evolución del metabolismo. Ciclo de las pentosas-fosfato, glicolisis y ciclo de Krebs

Una de las críticas más fuertes que se han hecho a la teoría de la selección natural de Darwin es que era una doctrina tautológica, es decir, que la demostración está incluida en su propio enunciado: el planteamiento de esta crítica se puede resumir así: la teoría de la selección natural establece la supervivencia del más apto (es decir, el que está más optimizado). ¿Cómo podemos demostrar que el que sobrevive es el más apto? Respuesta: porque es el que sobrevive. Formulada así, la doctrina parece ser tautológica, y la única forma de romper el círculo vicioso es demostrar, mediante un procedimiento de análisis teórico o experimental diferente al hecho de su existencia, que una función o estructura de una especie viva actual (que ha sobrevivido a la lucha por la existencia) está optimizada,.

       Este hecho se demostró empíricamente hace más de treinta años[1], y la primera prueba matemática de un caso de optimización en una estructura biológica fue la que dimos nosotros al demostrar en 1983 la optimización del diseño del ciclo de las pentosas-fosfato. Hemos demostrado igualmente la optimización del diseño del ciclo de Calvin (las mismas referencias), la optimización del diseño de la molécula de glucógeno, la optimización del diseño del ciclo de Krebs y la optimización del diseño de la glicolisis. Véanse revisiones sobre nuestros trabajos en el libro de Athel Cornish-Bowden The pursuit of Perfection: Aspects of Biochemical Evolution, Oxford University Press, 2004, donde además presenta y comenta muchos otros casos. Hay, pues abundantes datos sobre optimización de estructuras biológicas que prueban sobradamente que la selección natural no es una tautología, sino un teorema bien demostrado. Estos hechos permanecen ignorados para algunos[2]. En España no está ocurriendo (al menos, hasta el momento el conflicto con el creacionismo que discutimos más abajo, sino otro igualmente lamentable: el intento de descrédito contra Darwin, que no ha cesado en algunos círculos desde la formulación de la teoría 1859. Los seguidores de esta postura admiten la evolución (imposible no admitirla hoy día), pero no la selección natural, que tratan de rebatirla siempre usando los mismos argumentos basados en un desconocimiento de lo que ha avanzado el conocimiento de la Biología, y, en general, mostrando un profundo desconocimiento del mecanismo de la selección natural[3].

       Los trabajos citados de nuestro grupo de investigación sobre la optimización evolutiva del metabolismo han abierto un campo no explorado antes: la demostración matemática de que el diseño del metabolismo es el resultado de un proceso de optimización evolutiva, y el descubrimiento de las reglas que ha seguido la evolución biológica para producir este resultado combinando las leyes de la química y la física con la selección natural. Estos resultados están citados en varios libros de texto americanos y españoles, como se ha indicado arriba. Por ejemplo:

       Fell, D. A. & Small, R. (1986) Fat synthesis in adipose tissue. An examination of stoichiometric constraints. Biochemical Journal, 238, 781-786. —Reconocimiento de la primera vez que se descubre que un diseño metabólico es la forma más sencilla de resolver un problema de transformación química. Cita nuestro trabajo sobre el ciclo de las pentosas.

       Heinrich, R. & Hoffmann, E. (1991) Kinetic parameters of enzymatic reactions in states of maximal activity. J. Theor. Biol. 151, 249-283. A partir de nuestros trabajos sobre el ciclo de las pentosas, consideran el diseño de la estequiometría como un objetivo específico general de optimización evolutiva.

       Heinrich, R., Schuster, S, & Holzhütter, H.-G. (1991) Mathematical analysis of enzyme reaction systems using optimization principles. European Journal of Biochemistry, 201, 1-21 (review). Al hacer una clasificación sobre los distintos objetivos de optimización metabólica, estos autores consideran la optimización de la estequiometría, definida por nuestros trabajos, como un objetivo diferente e independiente de los demás, y le dedican una sección, cuyo contenido está basado totalmente en el análisis de nuestros trabajos sobre el diseño del ciclo de las pentosas.

       Forst, C. V. & Schulten, K. (1999) Evolution of metabolisms: a new method for the comparison of metabolic pathways using genomics information. Journal of Computational Biology 6, 343-360. Confirman nuestras conclusions sobre el ciclo de Krebs en herradura hasta donde es possible con su método de filogenia molecular.

       Morowitz, H. J., Kostelnik, J. D., Yang, J. & Cody G. D. (2000) The origin of intermediary metabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 97, 7704-7708. Estudian el origen evolutivo del ciclo de Krebs como ruta central del metabolismo, sobre la hipótesis de que el metabolismo (y las rutas precursoras del ciclo de Krebs) era esencialmente biosintético reductor, y sólo hacen una leve alusión a nuestro trabajo del ciclo de Krebs, cuyo diseño primitivo que proponemos está de acuerdo con las condiciones reductoras.

       Cunchillos, C. & Lecointre, G. (2004) Integrating the universal metabolism into a phylogenetic analysis. En el planteamiento de su trabajo admiten nuestras hipótesis sobre las primeras rutas d ela evolución del metabolismo (glicolisis antes del ciclo de Krebs).

       Holzhütter, H.-G. (2004) The principle of flux minimization and its application to estimate stationary fluxes in metabolic networks. European Journal of Biochemistry 271, 2905-2922. Usa nuestro trabajo sobre la glicolisis como un ejemplo de su teoría.

       Grochowski, L. L., Xu, H. & White, R. H. (2005) Ribose 5-phosphate biosynthesis in Methanocaldococcus jannaschii occurs in the absence of a pentose-phosphate pathway. Journal of Bacteriology 187, 7382-7389.

Comentarios específicos sobre nuestra investigación en este campo

El libro de Enrique Meléndez-Hevia, La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad, publicado por Eudema, Madrid, 1993, ha sido traducido al inglés por el Dr. Athel Cornish-Bowden, del CSIC de Marsella, aunque aún no se ha decidido la editorial inglesa que lo va a publicar. En el prefacio que introduce como presentación, Cornish-Bowden afirma:

“El libro de Enrique Meléndez-Hevia es el libro más original sobre el metabolismo que ha aparecido desde hace muchos años, y quizá el más importante. Por primera vez el metabolismo se puede ver como una estructura lógica obedeciendo a reglas estrictas e identificables, no ya como una sarta de hechos más o menos arbitrarios. La vía de las pentosas-fosfato, el ciclo de Calvin, el ciclo tricarboxílico, y sin ninguna duda, muchas otras vías que aún no han sido analizadas, revelan ser mucho más que sólo accidentes congelados, puesto que son soluciones óptimas a los problemas que todos los organismos han tenido que resolver durante la evolución. Sólo esto sería suficiente para recomendar este libro a todos los que estén interesados en enseñar y comprender la bioquímica. Y no sólo rutas metabólicas, sino también estructuras biológicas tales como el glucógeno, son óptimas para los papeles que desempeñan.”

Athel Cornish-Bowden, del CNRS de Marsella, Francia, ha escrito un libro titulado The pursuit of Perfection: Aspects of Biochemical Evolution, (Oxford University Press, 2004, 160 pp.), gran parte del cual son explicaciones de nuestros trabajos, con abundantes referencias a nuestros artículos y libros, y a nuestra teoría y experimentos. En él declara que hasta nuestros trabajos, se desconocía por completo el papel de la evolución biológica en el diseño del metabolismo y del soporte molecular de la vida, pero todo ese panorama es diferente ahora. Dedica varios capítulos a comentar nuestros resultados sobre la optimización del diseño del ciclo de las pentosas-fosfato, el ciclo de Calvin, la estructura del glucógeno, los juegos matemáticos de las células, y hace una completísima recopilación de muchos datos sobre la organización celular y sobre la biodiversidad, insistiendo especialmente en aspectos dinámicos y de control del funcionamiento de los seres vivos. 

Juli G. Peretó, Profesor titular de Bioquímica y Biología Molecular, de la Universidad de Valencia, en su libro Orígenes de la evolución biológica. (Eudema, Madrid, 1994) comenta (pág. 77): 

“Que el diseño de una ruta metabólica, definido por la especificidad de cada una de las enzimas hacia unos sustratos determinados, es el resultado de una optimización evolutiva resulta, sin embargo, más obvio sobre todo a la luz de los estudios realizados por E. Meléndez-Hevia, de la Universidad de La Laguna. Algunas rutas examinadas como el ciclo oxidativo de las pentosas, o el de Calvin, aparecen como las más sencillas posibles dentro del universo de reacciones químicas que se dan dentro de las células. Los resultados de su investigación teórica y experimental están brillantemente recogidos en su libro La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad”.

Influencia de nuestra investigación sobre la actividad de otros grupos

Nuestros trabajos han promovido la dedicación de varios grupos de investigación a estos temas. Algunos de ellos han establecido contacto con nosotros y hemos trabajado en colaboración (Montero y Morán en Madrid; Waddell en Tennessee; Cascante y Canela en Barcelona; Heinrich en Berlín; Sebert en Brest; Lupiáñez en Granada; Peragón en Jaén. Otros han iniciado estas líneas trabajando independientemente (Acerenza en Uruguay, Liao en Texas; Mittental, en Illinois, Westerhoff en Holanda, Vargas en Granada.

       Lloréns, M., Nuño, J. C. & Montero, F. (1997) Transient times in linear metabolic pathways under constant affinity constraints. Biochemical Journal, 327, 493-498. Desarrollo de la teoría del tiempo de transición en sistemas con afinidad química constante. Una novedad importantísima en la teoría del tiempo de transición, considerando el papel de restricciones que antes no se habían tenido en cuenta.

       Morán, F., Vlad, M. O. & Ross, J. (1997) Transition and transit time distributions for time dependent reactions with application to biochemical networks. Journal of Physical Chemistry B 101, 9410-0418. Una interesante aportación sobre el sentido físico del “tiempo de tránsito” demostrando analíticamente lo que habíamos supuesto.

       Nuestros trabajos sobre la determinación experimental de los coeficientes de control del tiempo de transición fueron los primeros en dar datos experimentales sobre el tiempo de respuesta y su control en sistemas biológicos. Esos artículos son citados por numerosos autores (véanse los apartados anteriores; por ejemplo: Sola et al., 1993, J.Biol.Chem.). También ciertos trabajos de Cascante, Montero, Morán, Heinrich y Waddell:).

       Nuestro trabajo sobre la determinación experimental del tiempo de respuesta metabólica y su correlación con el comportamiento macroscópico ha abierto líneas en otros grupos promoviendo un posterior desarrollo de trabajos teóricos y experimentales. Algunos de estos trabajos se están haciendo en colaboración con nuestro grupo: Sebert (Brest, Francia), Montero (Madrid), Lupiáñez (Granada) y Peragón (Jaén). Otros están trabajando independientemente.

       Nuestros trabajos sobre la optimización del diseño del ciclo de las pentosas se reconocen como la primera vez que se ha presentado la demostración matemática de la optimización de un diseño metabólico. Por ejemplo:

       Wilhelm, T., Hoffmann-Klipp, E. & Heinrich, R. (1994). An evolutionary approach to enzyme kinetics: optimization of ordered mechanisms. Bulletin of Mathematical Biology, 56, 65-106.

       Stephani, A. & Heinrich, R. (1998). Kinetic and thermodynamic principles determining the structural design of ATP-producing systems.

       Nuño, J. C., Sánchez-Valdenebro, I., Pérez-Iratxeta, C., Meléndez-Hevia, E., & Montero ,F. (1997). Network organization of cell metabolism: monosaccharide interconversion. Biochemical Journal, 324, 103-111.

       Teusink,B., Walsh, M. C., van Dam, K. & Westerhoff, H. V. (1998) The danger of metabolic pathways with turbo design. Trends in Biochemical Sciences 23, 162-169.

       Los trabajos del grupo de Jay Mittental, en la University of Illinois at Urbana, Champaign, USA, merecen un cometario aparte. Este grupo ha publicado dos trabajos en este campo, que son una simulación (añadiendo muy poco) de los nuestros sobre el diseño del ciclo de las pentosas y el ciclo de Krebs, y definen su línea de investigación como “Design and evolution of molecular networks” (el mismo título de nuestra línea en este campo, definida varios años antes).

Ciclo de las pentosas. Mittenthal, J. E., Yuan, A., Clarke, B. & Scheeline, A. (1998) Designing metabolism: Alternative connectivities for the pentose phosphate pathway. Bulletin of Mathematical Biology, 60, 815-856.

Ciclo de Krebs. Mittenthal, J. E., Clarke, B., Waddell, T. G., & Fawcett, G. (2001) A New Method for Assembling Metabolic Networks, with Application to the Krebs Citric Acid Cycle, Journal of Theoretical Biology, (2001), 208, 361-382.

       En sus trabajos no han estudiado ninguna ruta metabólica que no hayamos estudiado nosotros antes. Se han limitado a confirmar todos nuestros resultados.

Glicolisis. Modelo experimental para determinar la actividad glicolítica, su control y su tiempo de transición.

Puigjaner, J., Rais, B., Burgos, M., Comin, B., Ovádi, J. & Cascante, M. (1997) Comparison of control analysis data using different approaches: modelling and experiments with muscle exytract. FEBS Letters, 418, 47-52.

Scaion, D. & Sébert, P. (2008) Glycolytic fluxes in European silver eel, Anguilla anguilla: Sex differences and temperature sensitivity. Comparative Biochemistry and Physiology Part A 151, 687-690.

L’Her, E. & Sebert, P. (2001) A global approach to energy metabolism in an experimental model of sepsis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 164, 1444-1447.

L’Her, E. & Sebert, P. (2000) Glycolysis in the human muscle: A new approach. Journal of Laboratory Clinical Medicine, 136, 281-286.

Sébert, P., Choquin, Y. & Péqueux, A. (2000) High pressure and glycolytic flux in the freshwater Chinese crab, Eriocheir sinensis. Comparative Biochemistry and Physiology Part B 126, 537–542.

Sébert, P., Kervran, C. & L’Her, E. (2003) Temperature sensitivity of glycolysis during sepsis  Critical Care Medicine, 31, 246-249.

La polémica filosófica del Creacionismo contra la Evolución y la Selección natural

Nuestro artículo sobre la evolución y el diseño del ciclo de Krebs [Meléndez-Hevia, E. , Waddell, T. G. & Cascante, M. (1996) The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution. Journal of Molecular Evolution, 43, 293-303] ha levantado una de las polémicas más interesantes de los últimos años, que puede seguirse en el Web.

       En su libro Darwin’s Black Box, Michael J. Behe, Profesor asociado de Bioquímica de la Universidad de Lehigh, en Pennsylvania, USA, pretende demostrar que la selección natural no puede justificar la evolución biológica, ya que para que ello fuese así tendría que ser capaz de explicar la evolución de la compleja maquinaria molecular de las células vivas, lo cual mantiene que no es posible. Ver:

www.arn.org/docs/behe/mb_evolutionaryliterature.htm.

       Kenneth R. Miller, profesor de Biología de la Brown University en Providence, Rhode Island, USA, contesta con su libro titulado Finding Darwin’s God: A Scientist’s Search for Common Ground Between God and Evolution. Este libro es una réplica a una serie de artículos, libros y comentarios periodísticos, conferencias, etc, que afirman que la aparición de los seres vivos no puede explicarse sin admitir la intervención de un ser superior (Dios), donde aducen que la evolución por selección natural darwiniana no puede explicar la formación de estructuras complejas. En concreto, quienes defienden esa postura, se aferran al hecho de la evolución molecular (quizá porque piensan que en ese mundo tan microscópico, y para muchos tan abstracto porque la relación entre la estructura de una molécula y las funciones macroscópicas de los seres vivos parece tan lejana, y cuyo estudio es, por tanto, difícil de abordar, es donde puede ser menos probable encontrar pruebas a favor de la selección natural). No obstante, Kenneth Miller hace ver, entre otros ejemplos, que una de las estructuras más complejas del metabolismo—el ciclo de Krebs—es el resultado de la selección natural. El trabajo que cita, donde se ha demostrado eso es el artículo de nuestro grupo de investigación donde describimos el origen y la evolución del ciclo de Krebs. Ver: www.kefs.org/miller/analysis.html, y también: http://bicrs. biomed. brown.edu/ Darwin/DI/AcidTest.html.

       Michael J. Behe afirmaba que hasta el momento nadie había sido capaz de presentar pruebas que demuestren la formación de una estructura bioquímica por selección natural darwiniana; basaba esta afirmación en que había repasado todos los números de la revista Journal of Molecular Evolution, que es la revista más paradigmática de ese campo buscando un ejemplo que demuestre la aparición de un sistema bioquímico por selección natural darwiniana, y no había encontrado ni uno sólo.

       A esto contesta Kenneth Miller, dedicando dos páginas a comentar nuestro artículo sobre el origen evolutivo del ciclo de Krebs, incluyendo la reproducción de dos párrafos (uno de ellos ocupa casi una página entera) explicando nuestros resultados, y dice:

“Este artículo (Meléndez-Hevia et al.) es un choque frontal contra las afirmaciones de Behe, y refuta absolutamente su afirmación sobre la imposibilidad de que la evolución por selección natural darwiniana pueda explicar la aparición de los sistemas bioquímicos complejos. Si esa afirmación era correcta cuando se publicó el libro de Behe, al principio de 1996, al final de ese año, era claramente un error. En 1996 Enrique Meléndez-Hevia y sus colaboradores publicaron un artículo, precisamente en Journal of Molecular Evolution en el que dan pruebas de la emergencia por selección natural de uno de los sistemas bioquímicos más complejos que existen: el ciclo de Krebs. Sus autores aplican los tests que exige Behe para demostrar la evolución (el requerimiento de que cada estado intermedio sea funcional y favorecido por la selección natural) y su análisis tiene un éxito absoluto”.

Por su parte, Keith Robinson, profesor de la Universidad de Harvard, contesta igualmente al libro de Behe, también poniendo como ejemplo nuestro artículo sobre el origen del ciclo de Krebs. Véase: www.talkorigins.org/faqs/behe/review.html. Puede verse una discusión muy completa de nuestro artículo en: www.arn.org/ubb/Forum3/HTML/000036.html, y también, otras discusiones en: www.korrnet.org/reality/lifeorigin.html;

y en: www.creation.net/noah/con4-fdga2.htm.

       Pueden verse ejemplos de la polémica en:

http://www.talkorigins.org/origins/postmonth/dec 99.html donde dice textualmente:

“In Melendez (1996) the mystery of the evolution of the Krebs Cycle (Citric Acid Cycle, or Tricarboxylic Acid (TCA) Cycle) is finally reduced to a problem in chemical engineering and reverse engineered to produce a system for aerobic respiration. Previous studies had speculated that the cycle might have evolved from previously available pathways involved in the synthesis of amino acids, but there existed no detailed elaboration of how this could have happened. The Krebs Cycle is the basis of aerobic metabolism; its product, ATP, is known as “the energy currency of the cell”. Melendez-Hevia et al. show the evolution of the cycle as an exercise in opportunism in evolution—coopting of existing components with entirely different functions and assembling them to perform a new function”.

Y sigue un largo texto con abundantes extractos de nuestro artículo. Puede verse más información buscando en Google “krebs cycle evolution”. Ese artículo nuestro también figura como texto básico para estudiar la evolución en varias universidades de Estados Unidos. Finalmente, como nota curiosa, no falta quien opina que, al contrario, ese artículo demuestra la existencia de Dios: www.grisda.org/origins/24081.htm. Mencionamos esto simplemente como muestra de la repercusión que tienen nuestros trabajos en todos los ámbitos. Véase una contestación muy acertada a éste último en:

www.arn.org/ubb/Forum3/HTML/000036.html.

Comentarios sobre la evolución biológica y la doctrina del creacionismo

La doctrina del creacionismo está invadiendo la enseñanza de la Biología en Estados Unidos, y recientemente se está extendiendo a Europa, lo que está provocando una seria inquietud entre los científicos que ven con preocupación una corriente de enseñanza anticientífica[4]. Dado que nuestro artículo sobre el origen y la evolución del ciclo de Krebs se ha citado muchas veces en esa polémica, nos parece oportuno hacer algunos comentarios.

       Debemos, ante todo, dejar claro que las religiones nos merecen todo respeto, pero quienes tratan de defender que la selección natural no puede explicar la emergencia de sistemas complejos demuestran un desconocimiento profundo del mecanismo de la selección natural, y están buscando pruebas muy débiles para demostrar la existencia de Dios. La existencia de Dios es una cuestión filosófica, es decir, está fuera de la ciencia, para lo positivo y para lo negativo. Es inútil buscar argumentos científicos para demostrar la existencia de Dios, igual que lo es buscar argumentos científicos que demuestren su inexistencia.

       La selección natural no es, como parece que piensan muchos, tirar los dados al azar muchísimas veces esperando que al final aparezca un sistema complejo perfectamente ordenado. Esto es imposible, por improbable, ya que para lograrlo se necesitaría un tiempo que está fuera de las posibilidades de la edad del universo, y es, pues, lógico, que quienes desconocen el mecanismo de la selección natural piensen que no es posible. Sin embargo, tal fenómeno es posible, aunque no a base de tirar los dados muchísimas veces, sino precisamente mediante el mecanismo de la selección natural darwiniana, que se considera el teorema fundamental de la Biología[5], y ahora se conoce bien su fundamento físico y matemático[6].

       La selección natural es un algoritmo de búsqueda rápida que encuentra rápidamente la solución óptima de un problema aprovechando el material que tiene disponible, y este proceso y su resultado es inevitable, siempre que se den las condiciones precisas, que son precisamente las que describía Darwin en su libro El origen de las especies. Una de las condiciones, para que funcione el algoritmo es que tienen que producirse cambios pequeños hereditarios al azar, pero esta condición de azar es sólo una parte del mecanismo —si sólo fuese esto no habría algoritmo—. Puede verse una descripción detallada del teorema, y la explicación del algoritmo en dos libros del Prof. Meléndez-Hevia[7].

  Una vez que la selección natural está probada, es inútil tratar de demostrar que es imposible, aunque queda mucho por investigar sobre la casuística de casos concretos, pero el teorema se demostró definitivamente en el laboratorio con el experimento de Sol Spiegelman[8], que se ha repetido muchas veces después confirmando las conclusiones[9]. Y es, por lo mismo inútil, tratar de basar una doctrina religiosa o filosófica pretendiendo rebatir hechos que la Ciencia ya ha demostrado. Los que intentan seguir por ese camino sólo crean confusión en el avance de la ciencia y le hacen un flaco favor a la religión, debilitando sus fundamentos filosóficos.

 


 


[1] Perrins, C. M. & Moss, D. (1975) Reproductive rates in the great tit. Journal of Animal Ecology, 44, 695-706.

[2] Véase, por ejemplo: Fernando Vallejo (2002) La tautología darwinista, Taurus/Santillana, Madrid.

[3] Otro ejemplo clásico pretendiendo desacreditar a Darwin: Gordon Rattray Taylor (1983) El gran misterio de la evolución. Planeta, Barcelona. A lo largo del libro, el autor insiste persistentemente (por ejemplo, capítulo VI, pág. 113, en que a muchos biólogos se les ha hecho imposible creer que las adaptaciones puedan ser debidas exclusivamente al azar. En toda su exposición (255 págs.) este autor demuestra una ignorancia absoluta del algoritmo de la selección natural.

[4] Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L. (2007) The treat from creationism to the rational teaching of biology.

[5] Véase: Dobzhansky, T. (1973) Nothing in biology makes sense except in the light of evolution. American Biology Teacher, 35, 125-129; Cairns, J. (1975) Mutation selection and the natural history of cancer. Nature, 255, 197-200.

[6] Véase: Montero, F. & Morán, F. (1992) Biofísica: Procesos de autoorganización en Biología. Eudema, Madrid.

[7] Meléndez-Hevia, E. (1993) La evolución del metabolismo: hacia la simplicidad. Eudema, Madrid; Meléndez Hevia, E. (2001) La selección natural y la termodinámica en la evolución biológica: del origen de la vida al cáncer. Servicio de Publicaciones de la Universidad de La Laguna, Tenerife.

[8] Mills, D. R., Peterson, R. L. & Spiegelman, S. (1967) An extracellular Darwinian experiment with a self-duplicating nucleic acid molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 58, 217–224.

[9] Oehlenschlager, F. & Eigen M. (1997) 30 years later–a new approach to Sol Spiegelman’s and Leslie Orgel’s in vitro evolutionary studies. Dedicated to Leslie Orgel on the occasion of his 70th birthday. Origins of Life and Evolution of the Biosphere. 27, 437-457.

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