16. Descubrimientos científicos
Una lista exhaustiva de publicaciones y de comunicaciones en congresos es sin duda la parte más necesaria de un curriculum, y su fundamento; pero eso solo puede no dar una idea real de los avances que ha conseguido un investigador o un grupo de investigación. Esa lista debería ir siempre complementada con una explicación pormenorizada donde se indiquen expresamente los descubrimientos reales conseguidos, que es lo que constituyen realmente sus aportaciones, pues muchos artículos, incluso publicados en revistas de alto impacto, no describen auténticos nuevos descubrimientos que signifiquen un avance real en el conocimiento. Exponemos, pues, a continuación una explicación de los resultados más relevantes.
Diseño y organización del metabolismo
Esta es nuestra línea fundamental de investigación, sobre la que están basada nuestra actividad, y comprende, en general, cuatro formas de trabajo: (a) estudios teóricos de papel y lápiz sobre el diseño de rutas metabólicas y su control, y sobre el diseño de la estructura molecular; (b) simulaciones del funcionamiento de los sistemas metabólicos y de la estructura molecular con ordenador, usando en la mayor parte de los casos, programas específicos confeccionados por nosotros; (c) experimentos de laboratorio con modelos de experimentación animal y extractos de tejidos, muchos de cuyos métodos también han sido diseñados por nosotros; (d) finalmente, la aplicación de los resultados en programas de nutrición humana.
Teoría del diseño del metabolismo.—Nuestros resultados están abriendo un campo nuevo en la formalización de la Bioquímica colocando una ciencia que hasta nuestros trabajos había sido principalmente descriptiva, en un nivel de rigor y lógica matemática como las partes más formales de la Química y la Física. Nuestros resultados son pioneros en este campo, demostrando por primera vez que el diseño del metabolismo, y en consecuencia, el diseño de varios aspectos de la vida, tiene una razón de ser —no es un mero accidente congelado— y tiene una lógica matemática cuantificable, y muestran que la consecución del diseño celular ha sido un objetivo de optimización combinatoria llevado a cabo por selección natural. Hemos formulado las reglas químicas para la construcción de rutas metabólicas, que han tenido que operar en la evolución; hemos formulado las propiedades básicas de varias rutas metabólicas: el ciclo de las pentosas-fosfato, el ciclo de Calvin, el ciclo de Krebs, y la glicolisis, en forma de teoremas matemáticos con demostración analítica. Al estudiar la optimización de la estructura de la molécula de glucógeno hemos presentado por primera vez pruebas analíticas de la relación estructura-función en una biomolécula, y hemos demostrado su optimización evolutiva. Hemos descrito funciones de optimización del metabolismo, y hemos demostrado su validez experimentalmente. La teoría que estamos desarrollando explica también ciertas estructuras físicas de organización metabólica, como el channelling. Es importante destacar aquí el papel de las Matemáticas en la Biología: hasta nuestros trabajos, las Matemáticas se habían usado en el estudio de la Biología como una mera herramienta de cálculo (estadística, análisis, ecuaciones diferenciales, y poco más), muchas las veces para resolver problemas triviales, como determinar el tamaño medio de las conchas de los caracoles, o algo más complicados, como el estudio de estados estacionarios y el control metabólico, mediante cálculo diferencial e integración numérica etc, pero apenas sin pasar de ser un a instrumento de cálculo. Nuestros trabajos están demostrando la estructura matemática de la vida. A partir de ellos las Matemáticas se convierten en una propiedad de los seres vivos.
Por otra parte, en este trabajo se deben usar métodos diferentes de cálculo, y en ese campo no hay límite prácticamente; debemos estar abiertos a todas las técnicas matemáticas disponibles. Hemos usado muchas técnicas matemáticas diferentes, según lo iba pidiendo el desarrollo de cada trabajo: desde la teoría de números y la optimización combinatoria, hasta la integración numérica para resolver sistemas de ecuaciones diferenciales sin solución explícita, pasando por el cálculo matricial y las técnicas para determinar la dimensión fractal.
(b) Estructura fractal del glucógeno.—Este resultado es un ejemplo de lo dicho en el apartado anterior. Hemos demostrado que la molécula de glucógeno con el diseño optimizado tiene estructura fractal; hemos demostrado que la molécula de glucógeno se fabrica en la célula con un algoritmo de construcción matemático que funciona en forma de ruta metabólica de transformación química. En las estructuras consideradas supuestamente fractales antes de nuestro trabajo (por ejemplo, la red capilar, la estructura alveolar de los pulmones, la estructura floral de las umbelíferas o la estructura arborescente de ciertas plantas) no se ha demostrado esta condición, y se supone que son fractales sólo por su apariencia, pero sin conocerse el algoritmo biológico de fabricación. Nuestros resultados significan la primera vez que se descubre una estructura biológica fractal real ?teniendo esa estructura un sentido biológico? donde la estructura fractal es una propiedad biológica, no sólo una forma matemática de describirla.
Control del metabolismo.—Hemos contribuido al desarrollo de la teoría del control metabólico (Control Analysis), y hemos diseñado un método para determinar los coeficientes de control de las rutas metabólicas, que hemos aplicado en el análisis de la glicolisis en varios tejidos y órganos de rata. Las próximas actuaciones en esta línea van a ser: el uso de esta herramienta para explorar la formulación de la teoría de la regulación del metabolismo; las aplicaciones de la teoría y de nuestro método experimental para investigar la capacidad de adaptación de diversas especies de peces a la vida en cautividad, con vistas a sus posibilidades para cultivarlas en granjas marinas; y el estudio del metabolismo en enfermedades degenerativas y en el cáncer.
Optimización del metabolismo energético.—Aparte del fenómeno de la optimización del diseño de rutas metabólicas comentado arriba, hemos investigado la capacidad de adaptación de la glicolisis, como ruta representativa del metabolismo energético, a diferentes nichos ecológicos y funciones fisiológicas que pueden demandarse de cada tejido, en diferentes situaciones. Nuestros resultados demuestran que el metabolismo energético del músculo tiene una gran capacidad de adaptación que supera en mucho su predisposición genética para desempeñar un determinado papel. Una de las consecuencias prácticas más interesantes que se derivan de este hecho es la capacidad de recuperación que pueden tener los deportistas (desconocida hasta ahora) para retornar a su estado de forma inicial, cuando un mal entrenamiento o una práctica inadecuada de su especialidad deportiva los ha estropeado. Hemos demostrado en animales de laboratorio que esos daños son reversibles y por tanto que se pueden recuperar, y hemos descrito la forma de hacerlo. Véase más abajo, el metabolismo del fútbol.
Optimización de las enzimas.—Esta línea fue iniciada y desarrollada por el Prof. Reinhart Heinrich, de la Universidad Humboldt, de Berlín. Nuestra colaboración con su grupo en esta línea ha dado ya como primer fruto un trabajo de carácter didáctico donde presentamos un caso sencillo, dirigido a los estudiantes de Bioquímica y Biofísica, para comprender la compleja teoría desarrollada por el Prof. Heinrich. Nuestra actuación en esta línea, en la actualidad, es la búsqueda de la razón teórica de la existencia de las isoenzimas, lo cual será también parte de la teoría general del metabolismo.
Teoría de la regulación del metabolismo
Una teoría completa del metabolismo debería incluir y explicar dos aspectos: su estructura química (el diseño estequiométrico de la ruta), y su funcionamiento. Nuestros resultados sobre la optimización de la estructura del metabolismo son una base firma para la primera parte—aunque, desde luego, queda aún mucha tarea por hacer, que puede estar llena de sorpresas. Pero debemos pensar ya en la segunda parte: la teoría del funcionamiento y regulación del metabolismo, sobre la cual tenemos ya los primeros resultados. Una de las aplicaciones más inmediatas de esta teoría ha sido proponer métodos para combatir ciertas enfermedades degenerativas y también es posible que esos resultados ayuden a comprender mejor el cáncer. A pesar de que apenas hemos empezado a desarrollar la teoría de este campo, hemos comenzado ya, con éxito sus aplicaciones. Véase El Proyecto del Instituto del Metabolismo Celular).
Tiempo de respuesta metabólica y su control
Hasta nuestros trabajos, los datos sobre el funcionamiento del metabolismo se referían a velocidades de reacción y concentraciones de metabolitos. Los aspectos temporales de esas transformaciones estaban prácticamente inexploradas. Sólo existían unos pocos artículos intentando desarrollar una teoría del tiempo de transición, entre los que merecen destacarse los trabajos de Easterby [1], y muy especialmente, el trabajo previo de Heinrich y Rapoport [2].
En este campo, nosotros hemos contribuido a desarrollar la teoría del tiempo de transición y de su control metabólico y la práctica. Estos resultados dan una explicación molecular de las dos modalidades de movimiento que pueden tener los seres vivos (sprinter y corredor de fondo); explican la base metabólica de este aspecto de la biodiversidad en la ocupación de nichos ecológicos, y ofrecen aplicaciones sobre el diseño inteligente de entrenamientos para distintas especialidades deportivas, abriendo un campo nuevo en el estudio de la base metabólica de la optimización del rendimiento en el fútbol y otros deportes. Véase más abajo.
Simulación de procesos y estructuras metabólicas con ordenador. Estudios del metabolismo in silico.
La simulación del funcionamiento de sistemas complejos con el ordenador es una herramienta muy poderosa para investigar el comportamiento de sistemas complejos, y por tanto, una gran ayuda para el trabajo experimental y para comprobar conclusiones teóricas. Esta metodología ha sido habitual en nuestro trabajo, usando en ocasiones programas disponibles en el mercado, y en la mayor parte de los casos programas específicos confeccionados por nosotros mismos.
Nuevos métodos de estudio en la Investigación experimental sobre el metabolismo celular
Los primeros trabajos en la investigación del metabolismo que condujeron al descubrimiento de las rutas metabólicas por los grupos de Krebs, Wargurg, Szent.-Giorgyi, Embden y Meyerhoff, y otros grandes bioquímicos, se hicieron con extractos crudos de tejidos. Estos sistema experimentales, aunque muy rudimentarios, permitían observar el funcionamiento sistémico de las rutas, como órganos de transformación metabólica. Después, con el auge de la enzimología y el perfeccionamiento de técnicas sofisticadas para aislar y purificar enzimas, y para estudiar su cinética con mucha precisión, a partir de los años 1960, la investigación del metabolismo derivó hacia el estudio de reacciones de enzimas aisladas y de concentraciones de metabolitos intermediarios, abandonando prácticamente el análisis del comportamiento dinámico de las rutas completas, a pesar de que en ese campo quedaban aún muchas preguntas por contestar. A partir de los años 1980, sin embargo, la teoría del control de flujos que había sido formulada simultáneamente diez años antes por los grupos de Kacser [3] y Heinrich [4] (y que diez años después apenas había repercutido más que en el propio quehacer de esos dos grupos) se extendió con rapidez entre varios investigadores, volviendo a despertar el interés por el funcionamiento global de las rutas metabólicas. Varios grupos de investigación —entre ellos el nuestro— se interesaron por este planteamiento, aunque su influencia sobre el interés general de los bioquímicos fue escasa, a pesar de que su trabajo fue muy productivo. La bioquímica, obligada por una política científica desacertada y simultáneamente por una política editorial de las revistas igualmente desafortunada, basada en la mentalidad excesivamente experimentalista de la mayoría de las escuelas, fue derivando hacia la genética pasando de la tarea de confeccionar los mapas metabólicos que había tenido antes, a descifrar los mapas genómicos. Esta tendencia significaba —aunque pocos lo reconocían abiertamente— que la bioquímica se iba abandonando como tal para convertirse en poco más que una herramienta al servicio de la genética. Y así, permanecían sin contestarse muchas preguntas básicas sobre el funcionamiento de las rutas metabólicas.
Nuestro grupo fue también pionero en la tarea de revitalizar el estudio global de las rutas metabólicas. A principios de los años 1980 pusimos a punto en nuestro laboratorio un sistema experimental muy complejo y laborioso que exigía una gran servidumbre experimental —y que tuvimos que desarrollar con muy pocos medios— que permitía estudiar la actividad total de la glicolisis. Habíamos concebido nuestros experimentos para estudiar varios aspectos de la regulación metabólica, pues pensábamos que el funcionamiento de un sistema tan complejo no se podría nunca conocer a partir del estudio de las propiedades de sus piezas aisladas. La pretensión de que la enzimología —y más, ahora, la genómica y la proteómica— fuesen capaces de responder a las preguntas sobre el funcionamiento global de sistemas complejos, es un enfoque muy reduccionista. La primera conclusión de nuestros primeros trabajos en esta línea fue que según había predicho la teoría del control, no existía una etapa limitante en la regulación de la glicolisis, que entonces se suponía que era la fosfofructoquinasa, sino que esta enzima compartía su control de la ruta con la hexoquinasa. Entonces vimos que la teoría del control de flujos metabólicos era la herramienta ideal para cuantificar estos efectos individualmente y decidimos entrar de lleno en ese campo, pues era la vía apropiada para formalizar nuestros experimentos y para interpretar debidamente los resultados. Desde entonces no hemos abandonado el estudio experimental de rutas metabólicas completas, que después de perfeccionar los sistemas experimentales para estudiar la glicolisis, hemos extendido al ciclo de las pentosas-fosfato, a la síntesis de glucógeno, y al ciclo de Krebs. Para ello hemos tenido que diseñar en todos los casos los métodos experimentales específicos necesarios, y así hemos podido ir resolviendo problemas que estaban pendientes sobre el funcionamiento del metabolismo y su regulación. En este campo, todos nuestros trabajos se han hecho usando métodos originales, varios de los cuales han constituido publicaciones específicas de carácter metodológico. Así hemos diseñado varios métodos para analizar la actividad global de la glicolisis, del ciclo de las pentosas, del ciclo de Krebs, coeficientes de control de flujos y coeficientes de control de tiempo de transición, aparte de métodos para determinar actividades enzimáticas individuales, y concentraciones de metabolitos intermediarios.
Paleometabolismo
Nuestros resultados teóricos sobre la optimización del diseño del metabolismo nos sugirieron la existencia de paleometabolismo. Denominamos así a rutas y estructuras metabólicas cuyo diseño no está optimizado, de acuerdo con los resultados del análisis teórico previo de la función de optimización que determina la relación estructura-función. Estas estructuras representan, por tanto, pasos intermedios en la evolución del metabolismo, en el camino de búsqueda de la solución óptima de un problema por selección natural. El paleometabolismo tiene el mismo sentido que las formas fósiles intermedias (los lost rings –eslabones perdidos– mencionados por Darwin). Nuestra teoría predice cómo deben ser este tipo de estructuras intermedias, y dónde podrían encontrarse con mayor probabilidad, que ha de ser, obviamente, en paleoespecies, es decir, en especies vivas actuales que se conservan sin haber cambiado desde hace muchos millones de años. Con la colaboración del Prof. Bermudo Meléndez, Catedrático de Paleontología de la Universidad Complutense de Madrid (1912-1999) revisamos las paleoespecies conocidas —algunas muy clásicas, como el coelacanto— descritas con anterioridad, y la ampliamos aún más, a fin de tener una relación de material donde podríamos estudiar el paleometabolismo [84], teniendo en cuenta que, la probabilidad de encontrar un determinado tipo de paleometabolismo en una paleoespecie depende también del nicho ecológico que ocupe, ya que cada estructura metabólica podrá haber estado sometida a mayor o menor presión de selección. Al llevar estas conclusiones teóricas al laboratorio, hemos encontrado varios casos de paleometabolismo. También pensamos que estos resultados sugieren una explicación del carácter selectivo de las extinciones masivas de grupos, tales como los dinosaurios, los ammonites, o los trilobites, pues un diseño poco optimizado de una estructura metabólica deja en inferioridad de condiciones a las especies que lo tienen, las cuales pueden ser incapaces de soportar cambios ambientales duros, o la competencia de otras especies con su metabolismo más optimizado. No es difícil, por otra parte, explicar que algunos representantes de un grupo que ha sufrido una extinción masiva hayan conseguido escapar del desastre y llegar hasta nuestros días, pues las paleoespecies son siempre unos pocos representantes de un grupo que en su tiempo fue muy numeroso, como los cocodrilos o el cangrejo de herradura, o representantes de grupos que nunca fueron importantes, como la lombriz de tierra. Los primeros podrían guardar información de la causa de las extinciones masivas, mientras que los segundos probablemente representen estructuras cuya pobre optimización no les permitió tener una radiación importante.
Filogenia
Las relaciones filogenéticas entre las distintas especies de seres vivos son un tema tan trascendente para la Biología como es la Tabla periódica para la Química. Los estudios tradicionales sobre filogenia, basados principalmente en caracteres morfológicos macroscópicos han demostrado tener problemas que no han podido resolverse por esos métodos, dejando una serie de cuestiones clásicas que parecen insolubles, como el origen monofilético o polifilético de los artrópodos y de los anélidos. Los métodos moleculares de secuencias de proteínas y ácidos nucleicos no pueden resolver estos problemas ya que son métodos estadísticos con un grado muy alto de incertidumbre cuando se trata de determinar hechos que ocurrieron en una época muy remota. Nosotros hemos desarrollado nuevos métodos basados en homologías metabólicas, las cuales no dependen de una frecuencia estadística sino que son decisiones del tipo de una vez para siempre. Nuestros resultados están resolviendo algunos de estos problemas y tenemos más resultados cuyas publicaciones estamos preparando en la actualidad.
Relaciones entre cinética y termodinámica—Diseño termodinámico del metabolismo
Hemos estudiado la relación entre la estructura cinética y termodinámica del metabolismo en la estructura de la glicolisis. Nuestros resultados contribuyen a aclarar el concepto de eficiencia termodinámica, un tema que siempre ha sido muy polémico y confuso, véase, por ejemplo, Cornish-Bowden [5], y muestran que como objetivo de la selección natural. Esto proporciona un criterio teórico para aplicaciones industriales en el diseño de sistemas que consumen energía.
De acuerdo con nuestros resultados, los seres vivos pueden clasificarse por el nicho que ocupan en dos tipos básicos diferentes según sean sus condiciones de contorno: (a) afinidad química constante, y (b) flujo de entrada fijo. Esto determina dos objetivos diferentes de optimización, y puede incluso determinar diferentes tipos de diseño metabólico siendo causa de una bifurcación entre dos tipos posibles de nichos ecológicos que corresponden respectivamente a animales de vida libre, y animales fijos, parásitos, o domésticos que viven en cautividad. Los primeros han de optimizar el flujo de producción de ATP, mientras que los segundos deben optimizar el rendimiento energético. Estos resultados dan un sustento teórico a este aspecto de la diversidad ecológica, y pueden tener importantes aplicaciones prácticas, como dar un criterio para seleccionar las especies de peces y otros animales que se pueden adaptar mejor a la vida en cautividad, con vistas, por ejemplo, al desarrollo de granjas marinas.
Autocatálisis química
Hemos descubierto que la reacción química redox entre el Hg2+ y el Fe2+, que está descrita en los libros de Química de forma trivial (simplemente como Hg2+ + Fe2+ ® Hg+ + Fe3+) es mucho más compleja: se trata de una reacción autocatalítica, debido a una autocatálisis cinética, y en la que además se produce un coloide de mercurio metálico, que a su vez ejerce una acción de catálisis de superficie en la reacción. La existencia de este coloide es también una novedad, pues no se había descrito antes que el mercurio pudiese formar coloides estables en solución. Esta reacción podría ser la base para un plan general de descontaminación de mercurio en el agua, y en la actualidad la estamos usando para desarrollar varios experimentos demostrativos para la enseñanza práctica de la cinética química, y como ejemplo para la simulación de reacciones complejas con ordenador.
La teoría de los puntos débiles del metabolismo
Nuestros estudios sobre el análisis del diseño estructural del metabolismo han puesto de manifiesto la existencia de puntos débiles en el diseño. El metabolismo es una red cuyos nodos son enzimas o metabolitos que conectan diferentes ramas. Cuando el nodo es un metabolito libre —que es lo más frecuente— éste puede distribuirse libremente entre las rutas que derivan de él, y los flujos respectivos pueden adaptarse a las necesidades metabólicas de cada rama; pero si el nodo es una enzima (una reacción con dos productos que se integran en rutas diferentes), su actividad determina una reacción con estequiometría fija y puede haber conflicto de intereses entre las ramas derivadas para el uso de cada uno de los productos, cuando los flujos necesarios de cada rama no coinciden con la estequiometría determinada por la reacción del nodo. Estos diseños son puntos débiles del metabolismo porque pueden provocar deficiencias de actividad en una de las ramas por escasez de productos. Los puntos débiles no se descubren, pues, empíricamente, sino mediante el análisis matemático de la estequiometría de las rutas, y pueden luego confirmarse mediante simulaciones con ordenador y experimentos de laboratorio. Hemos descubierto varios de estos puntos en el mapa metabólico, entre los que destacaremos la síntesis de glicina, y el acoplamiento entre el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. Las consecuencias de estos puntos débiles pueden ser dramáticas porque condicionan fuertes restricciones metabólicas que pueden, a su vez, ser la causa de deficiencias que pueden ocasionar gran número de enfermedades degenerativas.
Los aminoácidos esenciales y el punto débil de la síntesis de glicina
La síntesis de glicina es una reacción de rotura de la serina que rinde dos productos diferentes: una molécula de glicina más una unidad C1 transportada por el tetrahidrofolato para otros procesos metabólicos. Puesto que esta reacción tiene una estequiometría fija, los flujos metabólicos para el uso de los dos productos deben ser iguales en principio (el metabolismo podría gastar más unidades C1 que glicina ya que hay una reacción de bypass que transforma ésta en aquélla, pero esta reacción es irreversible, de forma que no es posible lo contrario que sería lo realmente necesario, pues el metabolismo necesita mucha mayor cantidad de glicina que de unidades C1.
Los primeros estudios sobre las rutas metabólicas mostraron que el metabolismo humano no disponía de las rutas de biosíntesis de todos ellos, de forma que los que no podía sintetizar debían ser obligatoriamente ingeridos en la dieta. Los primeros estudios en la primera mitad del siglo XX demostraron que había ocho aminoácidos esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, metionina, lisina, fenilalanina y triptófano. Estos hechos se aceptaron sin discusión, concluyendo que esos ocho aminoácidos deberían estar obligatoriamente en la dieta en las cantidades precisas. Sin embargo, estudios posteriores fueron demostrando que había otros aminoácidos que, aunque el metabolismo humano podía fabricar, no era capaz de hacerlo en las cantidades necesarias, y así se fueron incorporando más a la lista; histidina, tirosina, cisteína, y finalmente la arginina, en 1990, como consecuencia de los trabajos de Luisa Raijman en la University of Southern California, en Los Angeles [6].
La glicina debe ser considerada un aminoácido esencial
La conclusión de nuestros resultados expuestos arriba es que la glicina debe añadirse a la lista de aminoácidos esenciales, ya que, aunque el metabolismo la puede fabricar, esta capacidad es muy inferior a lo que se requiere. Las necesidades metabólicas de glicina superan los 15 gramos diarios, mientras que la capacidad metabólica de su síntesis es menor de un gramo; por tanto, la dieta debe cubrir obligatoriamente este déficit, como el de cualquier aminoácido esencial. La glicina debe ser, pues, también considerada como un aminoácido esencial, y realmente el más esencial de todos, ya que se requiere mayor cantidad de ella en la dieta que la de cualquier otro. Sin embargo, una dieta normal sólo contiene entre 2 y 4 gramos de glicina; queda, pues un déficit diario de al menos 10 gramos que debe ser muy general en la población humana.
Enfermedades degenerativas
La carencia persistente de glicina a lo largo de los años conducirá inevitablemente a que varias rutas metabólicas trabajen en condiciones precarias por falta de material. El principal proceso afectado es la síntesis de colágeno, que gasta más del 90% de la glicina disponible. La síntesis deficiente de colágeno hace que su renovación no se haga debidamente, y de ahí pueden surgir muchos problemas de salud que estén relacionados con una debilidad del sistema mecánico del cuerpo. Así, muchas enfermedades consideradas tradicionalmente como degenerativas, tales como artrosis, osteoporosis, debilidad de articulaciones, propensión a lesiones físicas, roturas de huesos, esguinces de tobillos, etc, pueden ser más bien enfermedades carenciales, debidas a la escasez de glicina, de igual forma que el escorbuto, que tenía toda la apariencia de ser una enfermedad degenerativa resultó ser una enfermedad carencial debida a la falta de vitamina C.
Aparte de los problemas relacionados con la estructura mecánica del cuerpo, la glicina se usa en muchos otros procesos metabólicos, para la síntesis de hemoglobina, de creatina, para la eliminación de colesterol, etc, y en principio, la carencia de glicina puede condicionar que todos estos procesos, o algunos de ellos no funcionen debidamente. La carencia de glicina puede, pues tener otras muchas repercusiones en la salud, todas ellas importantes, como anemia, debilidad muscular, distrofias musculares, exceso de colesterol, y muchas otras, las cuales podrían resolverse aumentando la ingesta diaria de glicina como complemento nutricional. En el IMC hemos llevado a la práctica esta conclusión en un programa experimental con un número importante de personas que se han prestado voluntariamente a ello. Dado que, siendo un aminoácido, la glicina es un nutriente, y que como tal está calificado en las leyes españolas y en las comunitarias europeas, como en todos los demás países, y que se ha demostrado abundantemente que su ingesta en las dosis recomendadas por nosotros no provoca ninguna toxicidad ni efecto secundario alguno, se puede tomar sin ningún peligro, con regularidad, como complemento nutricional, o como aditivo dietético.
Los resultados obtenidos en el programa nutricional que hemos llevado a cabo en el IMC han demostrado que la ingesta diaria de glicina en las dosis calculadas contribuye a resolver y a prevenir los problemas mencionados. Hemos empezado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, en una Tesis doctoral y en varios congresos.
Obesidad, diabetes, hipertensión, y otros problemas debidos a la acumulación de la grasa corporal
La obesidad, la diabetes de tipo 2, la hipertensión, y otros problemas de salud relacionados, como el síndrome metabólico, caracterizados, en general, por un exceso de grasa corporal, se habían relacionado con una dieta inadecuada —y particularmente con una dieta rica en grasa—, pero no se veía la forma de combatirlos. Los consejos de los dietistas han dado muy pobres resultados, pues lo más que se ha logrado es mantener la situación sin que se agravase, o reducir el progreso de la enfermedad, sin conseguir eliminarla.
Nuestros estudios sobre el metabolismo energético muestran que el contenido de carbohidratos en lo que se ha considerado tradicionalmente una ‘dieta equilibrada’ es mucho mayor de las necesidades del metabolismo. Esto causa una secreción masiva y persistente de insulina que además de activar la síntesis de grasa y de colesterol, provoca a su vez la aparición de otro punto débil en el metabolismo: el bloqueo de la transcripción de la piruvato carboxilasa que es la principal ruta anaplerótica del ciclo de Krebs, lo que impide el funcionamiento normal de esta ruta, haciendo muy difícil el consumo de la grasa. Entonces se producen depósitos macroscópicos y microscópicos de grasa en el cuerpo, que originan un gran número de problemas de salud. Como esa dieta es muy mal aprovechada por el metabolismo, produce una sensación persistente de hambre que no puede resolverse aumentando el número de comidas, sino que esto agrava más el problema produciendo más acumulación de grasa y reduciendo aún más las posibilidades de consumirla. Para resolver el problema no basta con hacer una reducción drástica de la ingesta de hidratos de carbono (como ya han intentado algunos nutriólogos y dietistas), ya que eso no repara la incapacidad metabólica para gastar la grasa acumulada.
El ácido L–aspártico
El análisis de las distintas posibilidades metabólicas, nos sugirió que la vía de conversión de ácido l-aspártico en oxalacético podría ser la más indicada, ya que este aminoácido es el nutriente que tiene una relación más directa como cebador alternativo del ciclo de Krebs; el ácido oxalacético formado a partir del aspártico puede incorporarse directamente al ciclo recuperando su funcionamiento normal, permitiendo el uso energético del acetil-CoA, y por tanto de la grasa. De acuerdo con nuestras conclusiones, el ácido l-aspártico puede desbloquear el funcionamiento del ciclo de Krebs, y con ello la degradación de la grasa acumulada, haciendo que el organismo recupere el uso de la grasa como principal combustible energético. Así, el ácido l-aspártico puede actuar tanto como corrector de la intoxicación producida por el exceso de hidratos de carbono —y así contribuir a combatir la obesidad y la diabetes, como se pretendía hacer con la dieta específica que se recomienda a los diabéticos—, y para eliminar los depósitos microscópicos de grasa extracelular causantes de ateromas, hipertensión y otros problemas graves.
Al igual que la glicina, el ácido L-aspártico es un nutriente (no un medicamento), y como tal está calificado en las leyes españolas y en las comunitarias europeas, como en todos los demás países; está igualmente bien demostrado que su ingesta en las dosis recomendadas en los protocolos del IMC carece de toxicidad ni tiene efecto secundario alguno, por lo que se puede tomar con regularidad sin ningún peligro, como complemento nutricional.
La ingesta de ácido L-aspártico en las dosis precisas restablece el funcionamiento normal del metabolismo y permite que la grasa se consuma con normalidad. El suministro de energía queda ahora mejor garantizado que antes, incluso reduciendo la ingesta total, pues las reservas de grasa almacenada podrán ahora usarse eficazmente como combustible. Cuando, al cabo del tiempo se haya restablecido el funcionamiento normal del metabolismo, ya no será necesario seguir tomando ácido l-aspártico, siempre que la dieta no tenga unn exceso de carbohidratos.
Hemos comenzado a comunicar estos resultados a la comunidad científica mediante las correspondientes solicitudes de patentes en Estados Unidos y en la Unión Europea, y en varios congresos.
Optimización del rendimiento deportivo
El metabolismo del fútbol.—Los resultados de nuestra investigación sobre el tiempo de respuesta metabólica y sobre el diseño de la glicolisis son de aplicación práctica inmediata para mejorar sustancialmente el rendimiento de los deportistas—especialmente para la práctica del fútbol. Aunque nuestros resultados son igualmente aplicables a cualquier deporte, el fútbol es posiblemente el más idóneo para ponerlos en práctica ya a que se juega con un equipo grande, de once jugadores, con los que deben cubrirse especialidades diferentes que abarcan la gama completa de posibilidades metabólicas, para hacer entre todos una labor conjunta.
Cada deportista tiene una constitución física específica específica, más apta para la carrera larga y prolongada exenta de fatiga (soportada por el metabolismo aeróbico), o corta y rápida (soportada por el metabolismo anaeróbico), y debe ser clasificado con arreglo a este criterio, de la misma forma que se clasifican las cuerdas de los cantantes en tenor, barítono y bajo. Debe usarse este criterio para asignarle su demarcación óptima en el campo, (como se reparten los papeles entre los cantantes en el reparto de una ópera), aparte de la habilidad o talento específicos que tenga para desempeñar un puesto concreto. Sin embargo, este criterio no se tiene en cuenta para determinar la demarcación de los jugadores, sino que los entrenadores lo hacen de una forma intuitiva, el papel de cada jugador en el equipo según la habilidad que tenga para el ataque, o para la defensa. A veces se acierta y coinciden ambas cualidades, pero no se tienen en cuenta las posibilidades bioquímicas, muchas veces se cometen errores que conducen al pobre rendimiento de jugadores que podrían ser muy buenos en otra demarcación. Finalmente, cada tipo de constitución requiere una preparación física, y un entrenamiento específicos, a fin de desarrollar al máximo las posibilidades de cada una. Nuestra investigación sobre la optimización del metabolismo ha demostrado que estos dos tipos de constitución son opuestos y están incluidos en una función de optimización única. Esto significa que el desarrollo de una de estas posibilidades implica la disminución de la otra. Si a cada uno se le desarrolla su capacidad natural se mejora su rendimiento, pero si la preparación física a la que se somete un deportista es la que corresponde a la constitución opuesta, entonces esto produce inevitablemente el deterioro de una capacidad excepcional y puede, por ejemplo, convertir a un delantero genial en un centrocampista corriente, sin facultades especiales, aparte de su propia habilidad y técnica.
Sin embargo, lo que se observa viendo los entrenamientos y los ejercicios de preparación física de los jugadores de fútbol, y lo que puede leerse en la literatura sobre las técnicas de preparación física de los jugadores profesionales de fútbol, demuestra que estas consideraciones no se están teniendo en cuenta, en absoluto. En general se piensa que el principal objetivo de la preparación física es conseguir evitar la fatiga de los deportistas —es decir, hacerlos más aeróbicos,, evitar que produzcan ácido láctico—, pero generalizar esta práctica es un error, pues esta condición sólo es válida para los jugadores aeróbicos que deben corrier mucho tiempo por todo el campo, mientras que los delanteros (anaeróbicos) deben preservar su esfuerzo para los momentos clave, cuando tienen que intervenir para resolver una situación. Nuestros resultados prueban esto y nuestras observaciones sobre el acontecer del historial deportivo de jugadores geniales que se estropean en plena juventud, confirma que esto ha ocurrido muchas veces, por desgracia, con grandes deportistas.
Recuperación de jugadores estropeados.—Nuestros resultados también demuestran que los jugadores estropeados (especialmente los delanteros, que son las principales víctimas) debido a un entrenamiento físico inadecuado y a designarles una demarcación contraria a sus posibilidades metabólicas, pueden recuperarse mediante ejercicios físicos adecuados. La práctica de estos protocolos podrá hacer que muchos deportistas que estaban demostrando un rendimiento muy bajo en el campo, en comparación con lo que hacían en sus mejores tiempos, y que estaban, en consecuencia, virtualmente apartados del equipo, o incluso habían abandonado su carrera en plena juventud, puedan volver a rendir como lo hacían años atrás.
Hemos desarrollado métodos no invasivos, para determinar la constitución física de cada deportista—y así saber en qué demarcación será más alto su rendimiento, y disponemos de métodos bioquímicos para evaluar el progreso de la adecuación metabólica al trabajo que se le ha encomendado en el campo, así como para hacer un seguimiento de su recuperación.
Enseñanza de la Ciencia
La actividad investigadora no nos priva de un interés especial en la enseñanza, y de nuestro afán por diseñar tratamientos teóricos y experimentos sencillos, para demostrar a los estudiantes los conceptos básicos de fenómenos complejos. La idea de esta línea es la búsqueda de experimentos demostrativos de las ideas básicas de la Ciencia (Bioquímica, Biofísica, etc), con fines didácticos. Algunos trabajos se derivan de resultados previos de nuestra investigación, pero, en principio, cualquier fenómeno complicado y poco intuitivo de la Ciencia que sea difícil de comprender puede ser un tema apropiado para esta línea. Esta línea es, en principio, esencialmente experimental, y también incluye la elaboración de programas de ordenador para simular reacciones químicas y procesos metabólicos. Hemos publicado estos trabajos en la revista Biochemical Education, (ahora Biochemistry and Molecular Biology Education), dedicada específicamente a la enseñanza, y tenemos varios más en preparación.
Otros proyectos de investigación de interés industrial
Otros resultados de nuestra investigación ofrecen una amplia gama de posibilidades para el desarrollo industrial en varios campos, algunos de los cuales—además de los ya citados— son: la selección de especies de peces para cultivos marinos; el diseño de una composición de piensos para peces en granjas marinas y animales domésticos, en general; la aplicación del concepto de entropía como índice del desarrollo socioeconómico; la mejora de la calidad del yogur y de otros alimentos; un procedimiento para controlar la continuidad de la cadena del frío en la conservación y transporte de alimentos.
Referencias
[1] Easterby, J. S. (1981) A generalized theory of the transition time for sequential enzyme reactions Biochem. J. 199, 155-161
[2] Heinrich, R. & Rapoport, T. A. (1975) Mathematical analysis of multienzyme systems. II. Steady state and transient control. Biosystems 7, 130-136.
[3] Kacser,H. & Burns, J. A. (1973) The control of flux. Symposium of the Society for Experimental Biology 27, 65-104. Véase también: Cornish-Bowden, A. (1998-2006) http://bip.cnrs-mrs.fr/bip10/fellobit.htm.
[4] Heinrich, R. & Rapoport, T. A. (1974) A linear steady-state treatment of enzymatic chains. General properties, control and effector strength. European Journal of Biochemistry 42, 89-95. Véase también: Kirschner, M. W. (2006) Obituary: Reinhart Heinrich (1946-2006). Nature 444, 700.
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