8 Colesterol – Complementos

8. Nuestros complementos nutricionales para combatir el exceso de colesterol

1. Klicina para disminuir la reabsorción de sales biliares

Hay un consenso general entre nutriólogos y endocrinólogos de que si se consiguiese evitar la reabsorción de las sales biliares—o parte de ella—se eliminarían los problemas de exceso de colesterol. Esto es obvio, ya que la excreción total de sales biliares daría una eliminación de colesterol de 17-18 g/día, si la mayor parte de ellas (97.5%) no fuesen reabsorbidas.

     ¿Sería posible conseguir esto? Veamos primero cuál puede ser el principal motivo de esta reabsorción. Como hemos apuntado arriba, y lo vemos en otros procesos (por ejemplo, en la reabsorción de sodio en los riñones), la reabsorción de un producto inicialmente excretado es un proceso activo que se efectúa por razones de economía. Teniendo en cuenta que la mayor parte de las sales biliares (75%) son conjugados de glicina, si las sales biliares no se reabsorbiesen esto supondría un gasto de glicina de 2,45 g/día, que es prácticamente la totalidad de su síntesis metabólica, o la totalidad de la ingesta diaria de glicina en la dieta, lo que obviamente el organismo no se puede permitir, pues significaría detraer el 50% de la glicina disponible para otros usos metabólicos muy necesarios, con el consiguiente agravamiento de la carencia generalizada de glicina descubierta por el Prof. Meléndez-Hevia [1,2], y descrita con detalle en otras secciones de este sitio Web: véanse Metabolismo de glicina y Carencia de glicina. Este hecho nos sugiere que el principal motivo de la reabsorción de las sales biliares no sea el ahorro de colesterol—del que normalmente hay abundancia—sino el ahorro de glicina; y así, sugiere que si hubiese suficiente glicina se podría relajar la reabsorción de las sales biliares abriendo una ruta muy eficaz para la eliminación de colesterol, como así lo hemos publicado [2].

     Los resultados que hemos obtenido en nuestro consultorio nutricional confirman esta hipótesis: La ingesta de nuestro complemento nutricional Klicina, cuyo principio activo es el aminoácido glicina ha producido este efecto de disminuir el colesterol.

2. Asparbolic para disminuir la síntesis de colesterol

Como hemos explicado en el capítulo 5 (Fuentes de colesterol endógeno), una de las causas de la síntesis excesiva de colesterol es la carencia de rutas anapleróticas del ciclo de Krebs, que hace que se produzca un exceso de acetil-CoA citoplásmico, el cual se convierte en colesterol. Esto no tiene por qué ocurrir si funcionan bien las rutas anapleróticas, lo que habitualmente no es así por falta de precursores. Nuestro complemento nutricional Asparbolic es un precursor anaplerótico muy eficaz para este efecto y así produce una disminución importante de la síntesis de colesterol contribuyendo a evitar y rebajar su exceso. Además de esto, Asparbolic reduce el exceso de grasa y elimina la grasa depositada en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que también puede arrastrar al colesterol depositado ayudando a eliminarlo.

Referencias

1. Meléndez-Hevia, E & de Paz-Lugo, P. (2008) Branch point stoichiometry can generate weak links in metabolism: The case of glycine biosynthesis. Journal of Biosciences, 33, 771-780.

2. Meléndez-Hevia, E., de Paz-Lugo, P. & Cornish-Bowden, A. & Cárdenas, M. L., (2009) A weak link in metabolism: themetabolic capacity for glycine biosynthesis does not satisfy the need for collagen synthesis. Journal of Biosciences, 34, 853-872.

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7 Eliminación del colesterol

7. Eliminación del colesterol

De igual forma que nuestro metabolismo no puede sintetizar todos los productos que usa (véase la sección Vitaminas y nutrientes esenciales) también hay productos metabólicos que no podemos degradar totalmente hasta CO2, agua, (y amonio de las sustancias nitrogenadas). A esta categoría pertenecen pocos productos, pero entre ellos está el colesterol, aparte de la mayoría de los medicamentos. Por tanto, el colesterol no tiene valor calórico para la especie humana, pero su eliminación plantea nuevos problemas.

     El mecanismo general para eliminar productos insolubles se hace en el hígado mediante el sistema del citocromo P450. Esta ruta introduce grupos hidroxilos (OH) en las moléculas haciéndolas más solubles, para poder eliminarlas; es el mecanismo central para la desintoxicación de drogas y fármacos, y también actúa para la transformación del colesterol en hormonas y en sales biliares, y para eliminar el exceso de colesterol. El colesterol, y algunos productos derivados de su hidroxilación, como el dihidroxicolesterol,  se excretan directamente también en la secreción biliar. Las hormonas esteroídicas (sexuales y adrenales) se eliminan directamente, o transformadas en otros productos fisiológicamente inactivos (principalmente por el hígado), en su mayor parte por la orina, y, algo en la secreción biliar. Los esteroles excretados por vía biliar son metabolizados por las bacterias intestinales que los transforman en varios derivados como coprostanol. Algunas bacterias como Pseudomonas y Bacillus subtilis, pueden degradar totalmente el colesterol y lo usan como fuente de energía.

Sales biliares

Las sales biliares que se segregan en la bilis al intestino para contribuir a la digestión de los lípidos se sintetizan en el hígado a partir de colesterol en una ruta en la que interviene el citocromo P450, que origina el ácido cólico, con la posterior incorporación de los aminoácidos glicina o taurina.

      Las principales sales biliares son glicocolato y taurocolato, que son las sales de sodio y potasio de los ácidos taurocólico y glicocólico, respectivamente, los cuales son conjugados de los aminoácidos glicina y taurina con ácido cólico. Otros ácidos biliares son productos intermediarios de su síntesis y también pueden estar en el producto final, en menor cantidad.

 

Figura 9. Principales sales biliares 

Función de las sales biliares

Los ácidos biliares glicocólico y taurocólico interaccionan con iones de sodio o de potasio para dar los resultados finales: glicocolato y taurocolato, que se excretan por vía biliar al intestino. Estas sales tienen carácter heteropolar (o anfipolar), debido a sus cargas (+) y (-) y a su gran núcleo hidrofóbico de anillos de carbono, en el otro extremo de la molécula (Figura 9). Por ello son solubles en agua y también pueden interaccionar con las grasas. Así actúan como detergentes, o solubilizadores, provocando y estabilizando la emulsión de las grasas para que puedan ser digeridas por las enzimas digestivas en el medio acuoso del intestino (quimo). También allí producen la emulsión de otros compuestos liposolubles como las vitaminas A, D, E y K, y también contribuyen a la absorción de colesterol.

Figura 10. Esquema simplificado de las rutas de síntesis de los ácidos biliares sales biliares

Probablemente, la primera función fisiológica de la síntesis de sales biliares en la evolución fue una vía para eliminar el exceso de colesterol haciéndolo soluble, como hace el citocromo P450 con otros productos. Sin embargo, como ha ocurrido muchas veces en la evolución, siempre actúa el oportunismo, y muy pronto se le debió sacar partido a estos productos, ya que son excelentes detergentes que facilitan la digestión de las grasas. En ese punto, la síntesis de sales biliares debió convertirse en una ruta con interés propio que se independizó de la eliminación de colesterol, y así es como la encontramos ahora. En los animales, incluida la especie humana, la síntesis de sales biliares es un proceso que funciona con una producción fija (?500 mg diariamente), con independencia de que haya mucho o poco colesterol, pues los experimentos donde con diversas estrategias se produjo un aumento o disminución de la síntesis de colesterol, demostraron que eso no afectó a la producción y secreción de sales biliares [1].

     Así, como también ha ocurrido muchas veces en la evolución, la solución de un problema (la digestión de las grasas) por haberle sacado partido a un producto (las sales biliares) ha creado otro (la eliminación de colesterol). Lo que habría de ser una vía para eliminar el colesterol se ha convertido en una función fisiológica independiente y ya no funciona con arreglo a su primer objetivo.

     La bilis, segregada continuamente por el hígado, se transporta hasta la vesícula biliar, donde se concentra y almacena durante el ayuno. Durante la digestión, y respondiendo principalmente a alimentos grasos, se contraen los músculos de la pared de la vesícula vertiendo su contenido al intestino, donde realiza su función.

      Una persona de 70 kg excreta diariamente entre 800 y 1.000 mL de bilis, que contienen unos 20 g de sales biliares. Por razones de economía, al tratarse de productos tan valiosos, la mayor parte (19,5 g) de las sales biliares excretadas se reabsorben. Al ser solubles, las sales biliares reabsorbidas viajan por la vena porta directamente al hígado donde son captadas y vueltas a secretar. Así se establece un circuito de recirculación hígado-conducto biliar-intestino-vena porta-hígado, denominado circulación enterohepática, que no pasa por la circulación sistémica (figura 11). Véase una posibilidad de eliminar el colesterol evitando la reabsorción de sales biliares con nuestro complemento alimentario Klicina en el capítulo siguiente: 8. Nuestros complementos nutricionales para evitar el exceso de colesterol.

Figura 11. Secreción, excreción y reabsorción de las sales biliares mostrando el circuito de circulación enterohepática.

El exceso de colesterol puede producir depósitos en la vesícula que provocan dolor al contraerse. La extirpación de la vesícula biliar en estos casos, hace que la bilis fluya constantemente al intestino, como un goteo ineficaz, de forma que no haya suficiente cuando se necesite; no obstante, en algunos casos, varios meses después de la operación, los conductos biliares extrahepáticos se dilatan y empiezan a concentrar bilis sustituyendo en esta forma una de las funciones de la vesícula. En muchos casos, con el tiempo, el esfínter recupera su tono y se restablece el mecanismo normal de entrada de la bilis al intestino. Después de una operación de extirpación de la vesícula, puede haber problemas de mala digestión de las grasas debido a la falta de productos emulsionantes. Por ello, en estos casos, es muy conveniente acompañar a la comida, especialmente si tiene contenido graso (lo cual es prácticamente inevitable) otro emulsionador de las grasas. Las lecitinas de soja (que no son medicamentos sino nutrientes), son sustancias anfipolares, han demostrado ser un buen sustitutivo de las sales biliares y su uso alimentario es muy conveniente para digerir mejor las grasas. Aparte de ello, es un producto muy agradable que se puede mezclar con muchos otros ingredientes en recetas culinarias, y su alto contenido en ácidos grasos poliinsaturados hace muy recomendable incorporarlo a la alimentación habitual (véase Alimentación y dieta).

Referencia

1. Turley,S. D. & Dietschy, J. M. (1979) Regulation of biliary cholesterol output in the rat: dissociation from the rate of hepatic cholesterol synthesis, the size of the hepatic cholesteryl ester pool, and the hepatic uptake of chylomicron cholesterol.  Journal of Lipid Research, 20, 923-934.

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6 Colesterol y dieta

6. Colesterol y dieta

Características físicas de los lípidos que influyen en su función metabólica

Es muy importante tener en cuenta en este punto una característica fisicoquímica muy importante de la grasa, y de los lípidos en general: Los lípidos se asocian entre sí en las células más por su mutua afinidad hidrofóbica, -debida a la repulsión mutua al medio acuoso- que por otras características de especificidad química, formando enlaces hidrofóbicos, cuya fuerza es proporcional a su hidrofobicidad (carácter apolar), o repulsión al agua. Este fenómeno se puede observar fácilmente mezclando grasas diferentes en la superficie de un vaso de agua: al juntarse se forma una sola fracción lipídica homogénea y sus componentes no se pueden separar en el medio acuoso. La estructura tridimensional de los lípidos también influye en su afinidad mutua: los ácidos grasos saturados interaccionan fuertemente entre sí formando capas rígidas hidrofóbicas, mientras que su interacción con los ácidos grasos insaturados es más débil debido a la distorsión que provoca su estructura angular en el conjunto. Ver detalles en Membranas celulares.

     Una consecuencia de estas propiedades es que la capacidad que tienen las células para determinar la composición lipídica de sus membranas es muy limitada, y depende fuertemente de los lípidos que tengan disponibles. En general, la composición lipídica de las membranas de una población humana depende más de sus hábitos de nutrición que de sus diferencias genéticas. Por eso, la importancia de tener una buena alimentación, es especialmente primordial en su contenido en lípidos. La composición lipídica de las membranas plasmáticas tiene, por término medio 35% de proteínas 20% de colesterol, 43% de lípidos, y 2% de otros componentes. Los ácidos grasos de la fracción lipídica son 69% saturados y 31% insaturados. Sin embargo, debido a su afinidad, altamente inespecífica la composición lipídica de las membranas depende mucho de los ingredientes lipídicos de la dieta. Esto se ha comprobado bien en experimentos in vitro [1] y en estudios nutricionales [2].

     Es importante hacer notar que este efecto no ocurre en otros aspectos del metabolismo. Por ejemplo, la carencia de un aminoácido esencial para la síntesis de una proteína no produce la síntesis de esa proteína sustituyendo el aminoácido deficitario por otro; eso es imposible porque las proteínas se sintetizan siguiendo estrictamente las instrucciones del mensaje genético; en esas condiciones la proteína no se puede sintetizar y las células no pueden renovarla quedándose con la vieja, o prescindiendo de ella, o sintetizándola en menor cantidad, hasta donde sea posible; pero ninguna otra podrá hacer su función. Sin embargo, si en la construcción de una membrana falta un determinado ácido graso, éste será sustituido por otro que sea más abundante, y el resultado será una membrana con distintas propiedades (normalmente peores); y entre éstas, se lesiona la función de sus proteínas (transportadores, receptores y enzimas) [3]. La composición lipídica anómala de las membranas puede afectar mucho al cerebro—y especialmente en su desarrollo—ya que es un órgano especialmente consumidor de lípidos estructurales [4]. Véase más información en las secciones: Ácidos grasos, y Membranas celulares.

Recomendaciones sobre el consumo de huevos en relación al colesterol

En la sección Alimentación y dieta explicamos la importancia de los huevos en la alimentación. No obstante, debido a su estrecha relación con el tema de este capítulo, debemos hacer aquí algunas puntualizaciones. Los resultados sobre el importante efecto regulador del colesterol de la dieta, único capaz de bloquear la síntesis endógena de colesterol (que hay que insistir que su actividad descontrolada es la causa principal del exceso de colesterol), se conocen desde hace casi sesenta años [5] y han sido repetidamente confirmados desde entonces. Sin embargo, lamentablemente muchos nutriólogos han seguido recomendando reiteradamente que se eviten los alimentos que contengan colesterol—y en especial los huevos—lo cual ha sido un grave error. Un estudio más reciente y muy serio [6] demostró que tomar un huevo al día es saludable, y la American Heart Association (Sociedad Americana de Cardiología), después de haber recomendado insistentemente evitar el consumo de huevos, al fin—en un comunicado oficial publicado en el año 2000—ha reconocido estos resultados [7]. Véanse unos interesantes comentarios sobre este cambio de actitud en un artículo editorial de la revista científica Journal of American College of Nutrition, donde dice: “Durante más de 40 años los consumidores han sido advertidos de evitar los huevos para prevenir el riesgo de enfermedades del corazón. Estas recomendaciones estaban basadas en su contenido en colesterol. Sin embargo, los resultados de varios experimentos sobre nutrición han demostrado que esta idea no se puede mantener. La última guía de nutrición de la Asociación americana de cardiología (American Heart Association) ya no incluye esta recomendación de limitar el consumo de huevos, sino que lo admite” [8]. Estas recomendaciones son buenas, aunque llegan muy tarde, después de haber hecho mucho daño durante cinco décadas, y haber creado una animadversión contra los huevos, que, sin embargo, son alimentos muy saludables (sin abusar, por supuesto, como de ningún otro alimento), y una fuente barata de buenas proteínas. También debemos mencionar que la albúmina de huevo (ovoalbúmina) es la proteína que se considera con mayor nutricional (o valor biológico), hasta el punto de que su composición se usa como referencia para determinar el valor nutricional de otras proteínas. La albúmina es la proteína muy abundante en la clara de huevo (54% de sus proteínas, que son el 33% de su composición). La clara de un huevo de 60 gramos tiene aproximadamente 7 g de ovoalbúmina.

¿Cuál debe ser la dieta ideal para evitar el exceso de colesterol?

Todo lo dicho en esta sección se resume en los siguientes puntos sobre la dieta más conveniente para evitar y combatir el exceso de colesterol:

     Hay que recordar que la causa principal del exceso de colesterol no es tomar alimentos que lo contengan (supuesto que éstos se consumen moderadamente) sino a una excesiva síntesis endógena. Las recomendaciones dietéticas para evitar el exceso de colesterol se resume en tres puntos:

     1. Evitar el exceso de hidratos de carbono en la dieta, ya que los hidratos de carbono tomados en exceso son la fuente principal del colesterol endógeno. Una cantidad superior a 20 gramos diarios de hidratos de carbono es suficiente para atender las necesidades energéticas. En general deben evitarse los alimentos ricos en hidratos de carbono (cereales, , arroz, legumbres, pan, harinas, pasta y patatas). Véanse las secciones sobre Hidratos de carbono en los apartados Alimentación y dieta y Metabolismo.

     2. Tomar moderadamente alimentos que contengan colesterol: ver, a estos efectos, la tabla de contenido de colesterol en alimentos en la sección Alimentación y dieta/Colesterol.

     3. Tomar alimentos que contengan ácidos grasos insaturados, porque está demostrado que disminuyen la síntesis endógena de colesterol. Deben tomarse alimentos variados de esta clase combinando a voluntad aceites vegetales, frutos secos, y pescado azul, al menos una vez a la semana.

Efecto de los productos vegetales sobre la absorción del colesterol

Los vegetales no contienen colesterol en sus membranas, pero sí otros esteroles (fitosteroles), aunque en mucha menor cantidad, de los que el más común es el b-sitosterol. Se ha visto que estos productos interfieren con la absorción intestinal de colesterol y apenas son absorbidos, aunque se desconoce el mecanismo de esta interferencia. Los fitosteroles están principalmente en los aceites vegetales (oliva, maiz, soja…); los frutos secos contienen menos y las frutas y verduras muy poco. Los fitosteroles puede disminuir mucho la absorción del colesterol de la dieta y la reabsorción de los esteroles biliares. Sin embargo, su efecto sólo es importante en dosis muy altas (5-15 g/día), mientras que una dieta normal contiene pocas cantidades (200-300 mg/día), que apenas producen efecto sobre la absorción de colesterol [9], y no es prudente aumentar hasta esos extremos las dosis de los aceites (habría que tomar 50 veces más de aceite todos los días para conseguir un efecto). Algunos preparados alimenticios contienen esteroles vegetales añadidos pero, por lo general, su cantidad es muy pequeña para producir efectos. Por ejemplo, habría que tomar cinco dosis diarias de un producto de 100 mL que contenga 1,5 g para conseguir los resultados. No obstante, ya hemos visto que evitar la absorción del colesterol de la dieta no es una buena estrategia, pues el colesterol que se absorbe de la dieta es el principal regulador de su síntesis, y, por tanto, el principal elemento para evitar su exceso. Ver síntesis de colesterol endógeno.

Referencias

1. Esta referencia estará disponible en una revisión posterior de esta página.

2. Fan, Y. Y. & Chapkin, R. S. (1998) Importance of dietary gamma-linolenic acid in human health and nutrition. Journal of Nutrition, 128, 1411-1414.

3. Bennett, M. P. & Mitchell, D. C. (2008) Regulation of membrane proteins by dietary Lipids: effects of cholesterol and docosahexaenoic acid acyl chain-containing phospholipids on rhodopsin stability and function. Biophysical Journal, 95, 1206-1216.

4. Green, J. T., Sarah K. Orr, S. K. & Bazinet, R. P. (2008) The emerging role of group VI calcium-independent phospholipase A2 in releasing docosahexaenoic acid from brain phospholipids. Journal of Lipid Research, 49, 939–944.

5. Tomkins, G. M., Sheppard, H. & Chaikoff, I. L. (1953) Cholesterol synthesis by liver. III. Its regulation by ingested cholesterol. Journal of Biological Chemistry, 201, 137-141.

6. Hu, F. B., Stampfer, M. J., Rimm, E. B., Manson, JA. E., Ascherio, A., Colditz, G. A., Rosner, B. A., Spiegelman, D., Speizer, F .E., Sacks, F. M., Hennekens, C. H. & Willett, W. C. (1999) A prospective study of egg consumption and risk of cardiovascular disease in men and women. Journal of American Medical Association, 281, 1387-1394.

7. AHA Dietary Guidelines. Revision 2000: A Statement for Healthcare Professionals From the Nutrition Committee of the American Heart Association. Stroke, 31, 2751-2766.

8. Kritchevsky, S. B. (2004) A review of scientific research and recommendations regarding eggs. Journal of the American College of Nutrition, 23, 596S–600S.

9. Grundy, S. M. (1978) Cholesterol Metabolism in Man. West Journal of Medicine 128, 13-25.

 

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5 Fuentes de colesterol

5. Fuentes del colesterol endógeno – Efecto de dietas ricas en hidratos de carbono

La síntesis de colesterol, igual que la de ácidos grasos, ocurre en el citoplasma celular, a partir del intermediario metabólico acetil-CoA. El acetil-CoA procede principalmente de la degradación de hidratos de carbono y de ácidos grasos, y se produce en las mitocondrias donde se consume como principal intermediario energético. Pero este intermediario no se puede consumir independientemente sino que para ello se tiene que combinar con otro: oxalacetato. El oxalacetato se regenera en la ruta de consumo de acetil-CoA originando una ruta cíclica: el ciclo de Krebs, que es la ruta central del metabolismo energético. Sin embargo, no todo el oxalacetato que entra en el ciclo se recupera porque algunos productos intermedios de esta ruta se usan para otros propósitos (síntesis de aminoácidos, hemoglobina, citocromos y otros). Este drenaje perjudica la regeneración del oxalacetato mermando la capacidad del ciclo.

 Figura 7. Cetogénesis: síntesis de cuerpos cetónicos cuando el ciclo de Krebs no puede dar cuenta de todo el acetil-CoA producido en la oxidación de ácidos grasos, por haber escasez de oxalacético debido a la falta de precursores anapleróticos. El ácido aspártico principio activo de nuestro producto Asparbolic resuelve este problema como fuente anaplerótica. 

Este drenaje se compensa con varias rutas metabólicas que producen oxalacetato directamente; este proceso de recuperación se denomina anaplerosis o cebadura (del griego rellenar o cebar). Para que el ciclo de Krebs funcione correctamente tienen que estar funcionando muy bien las rutas anapleróticas a fin de compensar su drenaje. Cuando éstas no funcionan bien, normalmente por escasez de precursores metabólicos de oxalacetato, la producción de acetil-CoA es superior a la capacidad para consumirlo, y el metabolismo acude a sistemas de aliviadero de acetil-CoA para evitar que se acumule este intermediario, convirtiéndolo en otros productos que se exportan a otros tejidos que puedan consumirlos.

Síntesis de cuerpos cetónicos: Cetogénesis.  Si procede de la degradación de ácidos grasos, el exceso de acetil-CoA se convierte en las mitocondrias en cuerpos cetónicos (acetoacetato, b-hidroxibutirato y acetona). El hígado es el principal productor de cuerpos cetónicos y si este problema es agudo puede ocasionar cetosis (figura 7).

Síntesis de colesterol. Si procede de la degradación de hidratos de carbono, el exceso de acetil-CoA se saca de la mitocondria al citoplasma donde se convierte en ácidos grasos y en colesterol (figura 8). En el citoplasma, la síntesis de colesterol actúa como aliviadero de acetil-CoA, y así, un motivo de la síntesis intensiva de colesterol es un exceso de hidratos de carbono en la dieta. Este efecto explica que en muchos casos la obesidad producida por exceso de síntesis de ácidos grasos vaya acompañada del exceso de colesterol. Además, la síntesis de colesterol como aliviadero del acetil-CoA citoplásmico se comprueba en los diabéticos, donde al haber una disminución de la síntesis de ácidos grasos debida al deficiente efecto de la insulina, aumenta la síntesis de colesterol al desviar el uso del acetil-CoA por esa ruta [1].

   El hígado debe fabricar colesterol en su justa medida, y para esta función el citoplasma demandará el acetil-CoA que necesite, pero hay que evitar su síntesis masiva, para lo cual no hay que forzar su salida de las mitocondrias al citoplasma, lo cual se produce inevitablemente cuando hay exceso de hidratos de carbono en la dieta. Por tanto, una causa importante del exceso de colesterol es la abundancia de hidratos de carbono de la dieta, y una forma de evitarlo es reducirlos.

Figura 8. Síntesis de ácidos grasos y colesterol cuando el ciclo de Krebs no puede absorber todo el acetil-CoA procedente de la degradación de hidratos de carbono.

Fuentes de rutas anapleróticas – Asparbolic

Durante mucho tiempo se ha creído que la glucosa, como fuente de oxalacetato a través de piruvato, era el principal material anaplerótico (véase la figura 8), y que por tanto los hidratos de carbono podrían favorecer el uso de ácidos grasos como combustibles. Esta suposición, sin embargo, no estaba bien soportada por estudios nutricionales, que relacionaban una dieta baja en hidratos de carbono con disminución de obesidad y de colesterol [2]. Finalmente, la cuestión quedó resuelta en los años 1990, con estudios bioquímicos que demostraron que el exceso de hidratos de carbono no sólo no favorece la degradación de ácidos grasos sino que produce el efecto contrario. El bajo consumo metabólico de grasa no se debe al contenido calórico de la dieta, sino que la glucosa no es un buen precursor anaplerótico por dos motivos:

     1. La insulina, cuya secreción se estimula con una dieta rica en carbohidratos, reduce fuertemente la actividad de la piruvato carboxilasa, enzima anaplerótica a partir de piruvato en el hígado, al bloquear la expresión del gen que codifica su síntesis [3]. Además, la insulina y la glucosa también promueven la lipogénesis (síntesis de ácidos grasos), que es la causa primaria de la obesidad y del síndrome metabólico.

     2. la enzima piruvato carboxilasa, que se había supuesto su principal ruta anaplerótica (a partir de la glucosa) tiene poca actividad en el corazón y muy poca o ninguna en el músculo (principales consumidores de ácidos grasos como combustibles energéticos, por lo que no puede atender esta necesidad [4].

     Por el contrario, varios estudios en los años 1960-1970 [5,6] habían sugerido que el ácido aspártico (uno de los veinte aminoácidos constituyentes de las proteínas, y, a su vez, un importante intermediario metabólico para la síntesis de otros productos) podría ser un importante precursor anaplerótico en músculo y corazón. Sin embargo, desde entonces no se había insistido en demostrar este efecto. Como tantas otras veces, aquellos resultados parecían haberse quedado en el olvido, pues la investigación sobre la obesidad, el exceso de colesterol y, en general, el síndrome metabólico, buscaban otras causas.

     En nuestra investigación sobre el metabolismo, primero en la Universidad de La Laguna y luego en el Instituto del Metabolismo Celular, hemos estudiado origen evolutivo del ciclo de Krebs y su funcionamiento [7] y posteriormente, hemos demostrado el papel preponderante del ácido aspártico como principal precursor anaplerótico [8-10].

       Basándonos en estos resultados de nuestra investigación hemos diseñado en el Instituto del Metabolismo Celular el complemento nutricional Asparbolic basado en ácido aspártico. Su uso en las dosis adecuadas, combinado con el sistema de alimentación que recomendamos, ha demostrado tener una gran eficacia para combatir y evitar el exceso de colesterol. En esta sección está explicado el fundamento científico de este producto y de las recomendaciones dietéticas. Puede verse más información en las secciones Asparbolic, Síndrome metabólico, Obesidad y Diabetes.

Referencias

1. Hotta, S., Hill, R. & Chaikoff, I. L. (1954) Mechanism of increased hepatic cholesterogenesis in diabetes: its relation to carbohydrate utilization. Journal of Biological Chemistry, 206, 835-844.
2. Nordmann,  A. J., Nordmann, A., Briel, M., Keller, U., Yancy, W. S. Jr, Brehm,  B. J. & Bucher, H. C. (2006) Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors. a meta-analysis of randomized controlled trials. Archives of Internal Medicine, 166, 285-293.
3. Jitrapakdee, S. & Wallace, J. C. (1999) Structure, function and regulation of pyruvate carboxylase. Biochemical Journal 340, 1-16.
 4. Jitrapakdee, S., Booker, G. W., Cassady, A. I. & Wallace, J. C. (1996) Cloning, sequencing and expression of rat liver pyruvate carboxylase. Biochemical Journal, 316, 631-637.
 5. Bowman, R. H. (1966) Effects of diabetes, fatty acids, and ketone bodies on tricarboxylic acid cycle metabolism in the perfused rat heart. Journal of Biological Chemistry, 241, 3041-3048.
 6. Randle, P. J., England, P. J. & Denton, R. M. (1970) Control of the Tricarboxylate Cycle and its Interactions with Glycolysis during Acetate Utilization in Rat Heart. Biochemical Journal, 117, 677-695.
 7. Meléndez-Hevia, E., Waddell, T. G. & Cascante, M. (1996) The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution. Journal of Molecular Evolution, 43, 293-303.
8. Pardo, M. R., Meléndez Morales, D. & Meléndez Hevia, E. (2004) Actividad del ciclo de Krebs en mitocondrias aisladas de músculo rojo: discriminación de la actividad del sustrato y del cebador. XXVII Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular. Lérida, 12-15 Septiembre.
9. Pardo, M. R., Meléndez-Morales, D. & Meléndez Hevia, E. (2004) Krebs cycle activity in red-fibres skeletal-muscle mitochondria: a method that allows to quantify the role of a given compound as substrate or feeder. 3rd Portuguese-Spanish Biophysics Congress. Lisboa, October 29 - November 1, 2004.
10. Meléndez-Hevia, E., Meléndez Morales, D., de Paz Lugo, P., Pardo, M. R & Montero Gómez, N. (2006) The weak points in metabolism: causes consequences in the emergence of degenerative diseases, and its treatment by means of nutritional supplements. II International Symposium on Biochemistry and Molecular Biology. – 27th Latin American Congress on Chemistry. – 6th International Congress on Chemistry and Chemical Engineering. La Habana, Cuba, 16-20 Octubre.================================

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4 Síntesis de colesterol

4. Síntesis metabólica de colesterol

La mayor parte del colesterol que tenemos en el cuerpo no procede de la dieta sino de su síntesis endógena. El metabolismo humano, como el de todos los animales sintetiza colesterol. Una persona normal (no obesa ni diabética) sintetiza diariamente entre 9 y 13 mg por kg de masa corporal. Así una persona de 70 kg sintetiza entre 630 y 900 mg de colesterol diariamente. Esta síntesis se hace en varios órganos y tejidos, pero el principal es el hígado que da cuenta del 50-75%% de la producción. Le sigue la corteza adrenal y las glándulas sexuales (10-22%), el intestino (7-18%), las células plasmáticas (5%), y los pulmones (3%); otros órganos y tejidos como la piel, riñones, cerebro, músculo y adiposo, tienen una participación mínima (entre 0,2 y 1%).

     La ruta de síntesis de colesterol es una de las más largas y complejas del metabolismo. El proceso, igual en todos los tejidos y en todos los animales, tiene veinte pasos, con la participación de muchas enzimas y proteínas diferentes (figura 6), y multitud de procesos reguladores y transporte de productos por el citoplasma, por las membranas internas de la célula y por los compartimentos intracelulares (retículo endoplásmico y aparto de Golgi).

 Figura 5. Parte del mapa metabólico con la ruta de la síntesis de colesterol y otros derivados desde acetil-CoA. El proceso completo tiene más de veinte pasos y está regulado en varios puntos, principalmente en la enzima HMG reductasa (HMGR), la primera de su ruta específica (indicada con una flecha violeta, arriba a la izquierda.

Regulación de la síntesis de colesterol

Este es el punto más importante que debemos considerar aquí, ya que la mayor parte del colesterol que tenemos en el cuerpo—y la causa de su exceso—no procede del colesterol de la dieta sino de su síntesis endógena. Por tanto, la mejor forma de evitar el exceso de colesterol es comprender bien los mecanismos reguladores que operan sobre su síntesis, especialmente en el hígado, para actuar sobre ellos.

Regulación de la actividad de la enzima HMG reductasa

La síntesis metabólica de la mayor parte de los productos se regula mediante un mecanismo cibernético de control negativo o retroalimentación (feed-back), similar al que produce el flotador de un depósito de agua, que al alcanzar un cierto nivel cierra el conducto de alimentación. En muchas rutas metabólicas el producto final inhibe la actividad de la enzima que cataliza el primer paso, como muestra la figura 6.

     Este mecanismo general de regulación también funciona, en cierto sentido, en la síntesis de colesterol. Sin embargo, aquí es mucho más complejo, y en parte muy diferente, debido a que la ruta de síntesis de colesterol ocurre en la fracción soluble de la célula, y el  colesterol, producto final, es muy insoluble. Estas características complican mucho su regulación y su transporte. El punto principal de regulación es la enzima HMG CoA reductasa (HMGR), primera enzima de la cadena de síntesis. Esta enzima se regula mediante mecanismos que operan sobre su actividad y sobre su cantidad.

 

Figura 6. Mecanismo de inhibición feed-back (retroalimentación). El producto P que se va a usar para diversas funciones se produce mediante una cadena de reacciones a partir del precursor X a través de una cadena de intermediarios S1, S2,… Este producto interacciona con la primera enzima de la cadena (o con una de las primeras) inhibiendo su actividad. De esta forma se evita que se produzca P en exceso, y se permite el uso del precursor X para otras funciones. En la síntesis de colesterol este mecanismo también funciona, pero es mucho más complejo, pues en él interviene en mayor medida el colesterol procedente de la dieta.

La enzima HMGR está integrada en la membrana intracelular del retículo endoplásmico, con la parte catalítica en contacto con la fracción citoplásmica soluble, donde ocurre la reacción, y una parte embebida en la membrana, donde interacciona con las proteínas reguladoras y con las lipoproteínas. La mayor parte del colesterol sintetizado es recogido in situ por las lipoproteínas LDL y VLDL, que también se fabrican en el hígado, y el complejo resultante se transporta al interior del retículo endoplásmico, de donde pasa al aparato de Golgi para ser exportado a la sangre. Otra fracción se une a la proteína reguladora intracelular SREBP (sterol regulatory element-binding protein), y el complejo resultante pasa al interior del retículo donde interacciona con la HMGR inhibiendo su actividad. Además la SREBP también interacciona con el aparato genético regulando la síntesis de la enzima (véase más abajo).

Control de la síntesis por el colesterol de la dieta

Sin embargo, el mecanismo de control negativo endógeno, descrito arriba, para frenar la actividad de la HMGR y en consecuencia, la síntesis de colesterol, basado en la cantidad de colesterol que se ha producido, no es del todo eficaz pues no puede detener por completo el proceso, y necesita un mecanismo adicional. Este segundo mecanismo viene gobernado por el colesterol de la dieta y es mucho más eficaz que el primero, pues él solo llega a controlar el 100% del proceso. En efecto, si se suprime el colesterol de la dieta la síntesis de colesterol continúa descontrolada y se sigue produciendo colesterol hasta niveles altos, mientras que si la dieta tiene suficiente colesterol (0,5% de su composición total) su síntesis de detiene totalmente. Varios experimentos han demostrado que en el hígado de ratas alimentadas durante 8 días con una dieta enteramente carente de colesterol se produjo una síntesis de colesterol mucho más alta que el de las ratas control alimentadas con una dieta baja en colesterol, mientras que con un contenido en la dieta de 0,5% de colesterol durante ocho días, la síntesis se detuvo por completo [1]. Los autores de este trabajo hacen notar que sus resultados refutan el consejo de evitar el colesterol  en la dieta (son resultados publicados en 1953, y reiteradamente comprobados con posterioridad). Este mecanismo de control por la dieta obedece a razones obvias de economía, y funciona también en otros procesos, como la síntesis de ácidos grasos, de aminoácidos, y de glucosa.

     Los datos obtenidos de primates pueden ser más representativos para aplicarlos a la especie humana. Los experimentos con el “mono ardilla” (Samiri oerstedii) de América central mostraron que un contenido de colesterol en la dieta moderado o relativamente alto (0,5-1%) produjo un descenso de síntesis de colesterol del 78,7%, frente al control con un contenido bajo de colesterol (0,04 mg/g) en la dieta. Esta reducción ocurrió principalmente en la síntesis hepática (96%); en otros tejidos hubo una reducción de 25-30%. Sin embargo, en el ovario, cuya contribución al total es muy pequeña (<2%) subió un 245% (llegando al 2,1% de la producción total). A pesar de que este cambio es poco significativo para la totalidad del colesterol sintetizado, es interesante, pues muestra que el ovario tiene su propio mecanismo regulador, con independencia del total: al disponer de menos colesterol para sintetizar las hormonas sexuales, aumenta su producción propia para atender a su demanda particular [2].

     Es importante indicar aquí que los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados de la dieta también intervienen en el control de la síntesis de colesterol produciendo un efecto sinérgico con el colesterol de la dieta (véase más abajo).

     El mecanismo del papel regulador del colesterol de la dieta se conoce bien: en realidad, el colesterol que interacciona con la HMGR, y la inhibe, no es propiamente el colesterol que se ha sintetizado en esta ruta sino el que está unido a las lipoproteínas o la proteína reguladora SREBP que llegan a interaccionar con ella. Estas lipoproteínas son: las LDL que contienen el colesterol que se ha sintetizado in situ; las HDL que contienen el colesterol procedente de los tejidos, y el que van recogiendo de sus depósitos en las arterias, y los remanentes de quilomicrones (CMR) que contienen el colesterol de la dieta [3-5]. La diferencia entre ellas es que el hígado absorbe los CMR con mayor preferencia que las HDL y LDL, y también el colesterol que transportan los CMR se disocia mejor que el de las otras partículas para interaccionar con la HMGR e inhibirla [6-9]. Por tanto, el inhibidor más potente de la síntesis de colesterol es el que se transporta por los CMR, todo el cual procede de la dieta [10,11]. La conclusión general de estos mecanismos es que el colesterol de la dieta es el principal regulador de la síntesis endógena de colesterol, y la forma más eficaz (tomado con moderación) de evitar su exceso [10]. Este efecto se ha demostrado directamente en el laboratorio con remanentes de quilomicrones (CMR) preparados al efecto [11].

Control positivo de la síntesis de colesterol y regulación de la síntesis de las enzimas

Como ocurre en muchos otros procesos metabólicos, además del control negativo que frena la síntesis de colesterol inhibiendo la actividad de la HMGR, también hay un control sobre la cantidad de la enzima disponible. Este control puede ser negativo (frenando la síntesis de la enzima) o positivo (activándola).

     Hay, al menos, dos tipos de mecanismos que operan en este sentido: cuando los niveles de colesterol son bajos la proteína reguladora SREBP, en lugar de interaccionar con la enzima HMGR para frenar su actividad, migra al núcleo e interacciona con el DNA (o ADN) y estimula la actividad de los genes que codifican las enzimas para la biosíntesis de colesterol, incluida la síntesis de las lipoproteínas que lo van a exportar (LDL y VLDL).

Regulación hormonal

También hay un control positivo regulado por la hipófisis: Las ratas a las que se ha extirpado la hipófisis pierden prácticamente toda la capacidad de sintetizar colesterol [12].  Sin embargo, a pesar de su evidente interés, este mecanismo, descubierto hace casi sesenta años, y mediado, sin duda, por hormonas hipofisarias, apenas se ha estudiado con posterioridad, ni para confirmarlo ni para rebatirlo. La insulina también parece intervenir en esta regulación, pero no se ha aclarado su función en este sentido.

     La síntesis de las enzimas responsables de la síntesis de ácidos grasos (lipogénesis) y de la síntesis de colesterol está controlada por las proteínas reguladoras SREBP: La SREBP-1c activa la transcripción de los genes lipogénicos, responsables de las enzimas que sintetizan los ácidos grasos (principalmente en el hígado); la SREBP-2 activa los genes de la síntesis de colesterol; y el factor SREBP-1a activa los dos tipos. Los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta (w-3) y (w-6), reducen la SREBP-1c y aceleran la degradación de los mRNA correspondientes (las moléculas que llevan el mensaje genético para la síntesis de las enzimas). Este efecto no lo hacen los ácidos grasos saturados ni los insaturados (w-9). Por otra parte, la insulina y los carbohidratos también activan la actividad de estos genes [13], de manera que una dieta rica en carbohidratos (que activa la secreción de insulina) aumenta la síntesis de colesterol. Veremos más detalles de este efecto más abajo.

Efecto sobre el control de la síntesis de colesterol por los ácidos grasos de la dieta

Los ácidos grasos poliinsaturados reducen la síntesis y la absorción de colesterol

Los ácidos grasos insaturados de la dieta contribuyen eficazmente a reducir la síntesis endógena de colesterol, así como la de ácidos grasos (lipogénesis), la síntesis y secreción de las lipoproteínas LDL y VLDL, y también contribuyen a eliminar el colesterol depositado en las placas ateroscleróticas. El ácido oleico (w-9), abundante en el aceite de oliva, ha demostrado ser un potente inhibidor tanto de la síntesis de colesterol como de la lipogénesis al reducir la actividad de la acetil-CoA carboxilasa (primera enzima de la ruta de síntesis de ácidos grasos) en un 80% [14]. Otros ácidos grasos poliinsaturados también han demostrado ser muy efectivos: linoleico (w-6, w-9) y linolénico (w-3, w-6, w-9). Los aceites vegetales y el pescado azul son fuentes muy ricas de estos ácidos grasos.

     El aceite de oliva contiene 75% de ácido oleico y 10% de linoleico; el aceite de maíz tiene 25% de oleico y 58% de linoleico; el pescado azul (que durante mucho tiempo se aconsejó evitarlo) es especialmente rico en linolénico. La incorporación a la dieta de estos productos ha demostrado muy buenos resultados para evitar y combatir el exceso de colesterol y la obesidad en modelos experimentales y en poblaciones humanas [15-19]. Al estudiar este efecto con más detalle, se vio que los remanentes de quilomicrones preparados en el laboratorio con ácidos grasos procedentes de pescado azul disminuyeron en un 50% la expresión del gen responsable de la liberación de colesterol en hepatocitos de rata [20,21].

     Además de estos efectos beneficiosos de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados de los aceites vegetales y el pescado azul de la dieta reduciendo la síntesis y la liberación de colesterol en el hígado, experimentos realizados con dos especies de monos con distinta susceptibilidad a la aterosclerosis demostraron en ambas especies la gran eficacia del ácido linoleico para evitar la deposición en las arterias del colesterol transportado en LDL (causa primaria de la aterosclerosis), haciendo, por tanto, ‘menos malo’ el colesterol-LDL [22].

     La causa inmediata de la obesidad y de otras consecuencias del Síndrome metabólico (véase esa sección en este sitio Web) que incluye además diabetes, hipertensión y aterosclerosis, es una elevada síntesis de ácidos grasos saturados, principalmente en el hígado. Los experimentos donde se suministraron remanentes de quilomicrones cargados con ácidos grasos poliinsaturados w-3 a hepatocitos en cultivo suprimieron también la secreción de triglicéridos en VLDL (además de la reducción de la secreción de colesterol [23,24]. Al estudiar con detalle los mecanismos de estos efectos se ha visto que los ácidos grasos poliinsaturados actúan sinérgicamente con el colesterol interfiriendo en la expresión de los genes que codifican las enzimas de la síntesis de colesterol y de ácidos grasos [23,24].

     A la vista de todos estos resultados, la dieta más recomendable para evitar y combatir el exceso de colesterol debe contener en general: poca grasa, pero de ella, pocos ácidos grasos saturados, y una alta proporción de ácidos grasos insaturados y poliinsaturados; además una dieta saludable debe tener una cantidad moderada de colesterol [22,25] y pocos hidratos de carbono, como explicamos en el capítulo 6 (Colesterol y dieta). Pueden verse más detalles en la sección Alimentación y dieta en este sitio Web.

Referencias

1. Tomkins, G. M., Sheppard, H. & Chaikoff, I. L. (1953) Cholesterol synthesis by liver. III. Its regulation by ingested colesterol. Journal of Biological Chemistry, 201, 137-141.

2. Dietschy, J. M. & Wilson, J. D. (1968) Cholesterol synthesis in the Squirrel monkey: relative rates of synthesis in various tissues and mechanisms of control. Journal of Clinical Investigation, 47, 166-174.

3. Redgrave, T. G. (1970) Formation of cholesteryl ester-rich particulate lipid during metabolism of chylomicrons Journal of Clinical Investigation, 49, 465-471.

4. Cooper, A. D. (1977) The metabolism of chylomicron remnants by isolated perfused rat liver. Biochimica et Biophysica Acta, 488, 464-474.

5. Sherrill, D. C. & Dietschy, J. M. (1978) Characterization of the sinusoidal transport process responsible for uptake of chylomicrons by the liver. Journal of Biological Chemistry, 253, 1859-1867.

6. Cooper, A. D. & Yu, P. Y. S. (1978) Rates of removal and degradation of chylomicron remnants by isolated perfused rat liver. Journal of Lipid Research, 19, 635-643.

7. Windler, E., Chao, Y. & Havel, R. J. (1980) Regulation of the hepatic uptake of triglyceride-rich lipoproteins in the rat. Opposing effects of homologous apolipoprotein E and individual C apoproteins. J Biol Chem. 255, 8303-8307.

8. Wade, D. P., Anne K. Soutar, A. K. & Geoffrey F. Gibbons, G. F. (1984) Independent regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductasa and chylomicron remnant receptor activities in rat liver. Biochemical Journal, 218, 203-211.

9. Rodwell, V. W., Nordstrom, J. L. & Mitschelen, J. J. (1976) Regulation of HMG-CoA reductase. Advances in Lipid Research, 14, 1-74.

10. Ide, T., Tanaka, T. & Sugano, M. (1979) Dietary fat-dependent changes in hepatic cholesterogenesis and the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase in fasted-refed rats. Journal of Nutrition, 109, 807-818.

11. Zheng X, Avella M, Botham KM. Comparison of the effects of dietary n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids on very-low-density lipoprotein secretion when delivered to hepatocytes in chylomicron remnants. Biochemical Journal, 357, 481–487, 2001.

12. Tomkins, G. M., Chaikoff, I. L. & Bennett L. L. (1952) Cholesterol synthesis by liver. II. Effect of hypophysectomy. Journal of Biological Chemistry, 199, 543-545.

13. Xu, J., Cho, H., O’Malley, S., Park, J. H. Y. & Clarke, S. D. (2002) Dietary polyunsaturated fats regulate rat liver sterol regulatory element binding proteins-1 and -2 in three distinct stages and by different mechanisms. Journal of Nutrition, 132, 3333–3339.

14. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Oleic acid is a potent inhibitor of fatty acid and cholesterol synthesis in C6 glioma cells. Journal of Lipid Research, 48, 1966–1975.

15. Kabir, M., Skurnik, G., Naour, N., Pechtner, V., Meugnier, E., Rome, S., Quignard-Boulangé, A., Vidal, H., Slama, G., Clément, K., Guerre-Millo, M. & Rizkalla, S. W. (2007) Treatment for 2 mo with n_3 polyunsaturated fatty acids reduces adiposity and some atherogenic factors but does not improve insulin sensitivity in women with type 2 diabetes: a randomized controlled study. American Journal of Clinical Nutrition, 86, 1670-1679.

16. Connor, S. L. & Connor, W. E. (1997) Are fish oils beneficial in the prevention and treatment of coronary artery disease? American Journal of Clinical Nutrition, 66(suppl), 1020S-1031S.

17. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Oleic acid is a potent inhibitor of fatty acid and cholesterol synthesis in C6 glioma cells. J. Lipid Res. 48, 1966–1975.

18. Zheng, X., Avella, M. & Botham, K. M. (2001) Comparison of the effects of dietary n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids on very-low-density lipoprotein secretion when delivered to hepatocytes in chylomicron remnants. Biochemical Journal, 357, 481-487.

19. Harris, W. S., Connor, W. E., Alam, N. & Illingwoath, D. R. (1988) Reduction of postprandial triglyceridemia in humans by dietary n-3 fatty acids. Journal of Lipid Research, 29, 1451-1460.

20. Botham, K. M., Maldonado, E. N., Chico, Y., Zheng, X., Avella, M. & Ochoa, B. (2001) The influence of chylomicron remnants on cholesteryl ester metabolism in cultured rat hepatocytes: comparison of the effects of particles enriched in n-3      or n-6 polyunsaturated fatty acids. Biochimica et Biophysica Acta, 1534, 96-109.

21. Botham, K. M., Zheng, X., Napolitano, M., Avella, M., Cavallari, C., Rivabene, R. & Bravo, E. (2003) The effects of dietary n-3 polyunsaturated fatty  acids delivered in chylomicron remnants on the transcription of genes regulating synthesis and secretion of very-low-density lipoprotein by the liver: modulation by cellular oxidative state. Experimental Biology and Medicine,  228, 143–151.

22. Rudel, L. L., Johnson, F. L., Sawyer, J. K., Wilson, M. S. & Parks, J. S. (1995) Dietary polyunsaturated fat modifies low-density lipoproteins and reduces atherosclerosis of nonhuman primates with high and low diet responsiveness. American Journal of Clinical Nutrition 62, 463S-470S.

23. Worgall, T. S., Johnson, R. A., Seo, T, Gierens, H. & Deckelbaum, R. J. (2002) Unsaturated fatty acid-mediated decreases in sterol regulatory element-mediated gene transcription are linked to cellular sphingolipid metabolism. Journal of Biological Chemistry, 277, 3878–3885, 2002.

24. Olson, R. E. (2002) The key to an enigma: how do dietary polyunsaturated fatty acids lower serum cholesterol? Journal of Nutrition, 132, 134–135.

25. Hegsted, D. M., McGandy, R. B., Myers, M. L. & Stare, F. J. (1965) Quantitative effects of dietary fat on serum cholesterol in man. American Journal of Clinical Nutrition, 17, 281-295. 

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3 Transporte del colesterol

3. Transporte del colesterol - Lipoproteínas

Los nutrientes solubles de la digestión (aminoácidos, azúcares y vitaminas solubles) viajan desde el intestino al hígado por la vena porta. Además, el hígado recibe por la arteria hepática oxígeno, hormonas, y nutrientes sistémicos, recibiendo información del contenido soluble de la dieta y de la situación general del organismo; recompone los nutrientes absorbidos de acuerdo con las necesidades sistémicas, y hace las conversiones pertinentes. Una mala dieta le hace trabajar excesivamente; aparte de los problemas digestivos que pueda ocasionar, el hígado es quien principalmente sufre los efectos de una mala dieta.

     El transporte de los lípidos, colesterol y vitaminas liposolubles es mucho más complejo ya que al no ser solubles no pueden ser enviados a la vena porta porque allí producirían rápidamente depósitos de grasa, y deben ser enviados por otro camino. Esta otra vía es el sistema linfático. Entre las funciones del sistema linfático hay que destacar dos: su papel central en el sistema inmune (ver detalles en la sección Sistema inmune), y su papel en el transporte de los lípidos y del colesterol de la dieta.

     Al ser muy insoluble, el colesterol se transporta por la sangre ligado a lipoproteínas plasmáticas, proteínas intracelulares, y para la excreción biliar y la absorción intestinal o en disoluciones micelares.

     La mayor parte del colesterol viaja esterificado en su grupo hidroxilo por un ácido graso (principalmente oleico o linoleico) o como colesterol-sulfato. Las células captan el colesterol de las lipoproteínas rompiendo el enlace éster, y lo reesterifican para integrarlo en sus membranas, pues el colesterol libre no cumple debidamente su función estructural.

Aterosclerosis y daño que hace el colesterol

A pesar de la eficacia de las lipoproteínas, no siempre se puede evitar que una cierta fracción de colesterol precipite sobre las paredes las arterias lo que lleva a aterosclerosis, y que precipite en los conductos biliares produciendo cálculos biliares. El exceso de colesterol favorece la formación de estos depósitos.

Lipoproteínas

Las lipoproteínas transportan los productos hidrofóbicos insolubles en agua (lípidos, colesterol, vitaminas liposolubles, etc) por la sangre, y se clasifican por su densidad. Como los lípidos tienen menor densidad que las proteínas, cuanta mayor proporción de lípidos tenga una lipoproteína menor será su densidad. De acuerdo con este criterio, las lipoproteínas se clasifican en los grupos descritos en la Tabla 1.

Transporte del colesterol de la dieta – Quilomicrones (CM)

El colesterol que se absorbe de la dieta se transporta por el sistema linfático desde las células de la mucosa del intestino (enterocitos) en los quilomicrones (CM), que son las lipoproteínas de menor densidad, fabricadas por los propios enterocitos. Del intestino salen conductos linfáticos que llevan los CM con los productos lipídicos procedentes de la absorción intestinal.

Los conductos linfáticos procedentes del intestino confluyen en el conducto torácico que se une al torrente sanguíneo cerca de la entrada de la vena cava superior, donde el contenido de la linfa pasa a la circulación sanguínea sistémica. La mezcla no crea problemas de solubilidad, pues la turbulencia que se produce en el corazón provoca la emulsión de los CM. La sangre sale del corazón desde el ventrículo derecho que va directamente a los pulmones, de forma que son éstos los órganos primariamente receptores de los lípidos y del colesterol de la dieta. La sangre sale del corazón por la arteria aorta y reparte el contenido de los CM por los diversos tejidos, que absorben este colesterol sin haber pasado aún por el hígado. Sin embargo, quedan restos de su contenido lipídico en los CM que a partir de ahí se denominan remanente de quilomicrones (CMR). Éstos llegan finalmente al hígado por la arteria hepática. El hígado absorbe este colesterol, que actúa regulando fuertemente la síntesis hepática de colesterol.

Lipoproteínas hepáticas

Las lipoproteínas de baja densidad, o LDL (Low Density Lipoproteins) son remanentes de IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), las cuales son a su vez remanentes de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Las VLDL se fabrican en el hígado.

     El hígado fabrica colesterol y ácidos grasos, principalmente a partir de hidratos de carbono; con los ácidos grasos fabrica triglicéridos y fosfolípidos, y exporta todos estos productos, en su mayor parte en las lipoproteínas VLDL, que contienen principalmente los triglicéridos endógenos (55-65%), colesterol (20%) y fosfolípidos (15%), siendo su fracción proteica sólo el 5-10%. Durante su recorrido por la sangre su contenido lipídico y algo de colesterol se transfieren a los tejidos (y en parte también a las lipoproteínas HDL). Así las VLDL aumentan su densidad, y se convierten progresivamente en IDL y LDL. En esta cadena de conversión la proporción de colesterol va aumentando hasta llegar a ?45%, mientras que el resto de la fracción lipídica van disminuyendo hasta  ?10% de triglicéridos y ?20% de fosfolípidos; al mismo tiempo la fracción proteica va aumentando hasta ser ?25% en las LDL. Las LDL ceden de su colesterol y sus lípidos a los tejidos, y la fracción proteica que queda es destruida por los macrófagos [1].

HDL

El hígado también fabrica Lipoproteínas de alta densidad, o HDL (High Density Lipoproteins) y las segrega a la sangre. Las HDL contienen pocos lípidos, pero tienen mucha afinidad por el colesterol, y lo recogen de los tejidos y de sus depósitos en las arterias, y las HDL cargadas son recogidas por el hígado para eliminar el colesterol.

     En definitiva, y por lo que atañe al colesterol: el que se produce en el hígado, y el procedente de los CMR recogido por el hígado, se transporta desde allí en las lipoproteínas VLDL, IDL y LDL (principalmente en éstas) a los tejidos para su uso, mientras que el colesterol que se transporta desde los tejidos al hígado para ser eliminado va en las HDL.

Colesterol bueno y malo

Las HDL tienen más afinidad por el colesterol que las LDL, y lo extraen de los tejidos, y de las placas ateroscleróticas conduciéndolo al hígado para eliminarlo. Por el contrario las LDL tienen más afinidad por las proteínas del tejido conectivo de las paredes de las arterias, y pueden desprender allí su colesterol promoviendo la formación de placas. Estas propiedades son el motivo de que se llame colesterol malo al asociado a LDL, porque es un indicativo de su aumento en el cuerpo, y de la propensión a formar placas ateroscleróticas, y colesterol bueno al asociado a HDL, porque es el que viaja para eliminarse [2,3].

Valores normales de colesterol y triglicéridos en sangre

Colesterol total: Inferior a 200 mg/dL.  Normal-alto: entre 200 y 240 mg/dL.  Alto: superior a 240 mg/dL.

Colesterol LDL: Normal: inferior a 100 mg/mL.  Normal-alto: entre 100 y 160 mg/dL.  Alto: superior a 160 mg/dL.

Colesterol HDL: Normal (hombre): superior a 35 mg/dL; mujer: superior a 40 mg/dL.

Triglicéridos: Normal: inferior a 150 mg/dL.  Normal-alto: entre 150 y 200 mg/dL.  Alto: superior a 200 mg/dL.

Referencias 

1. Vergès, B. (2009) Lipid disorders in type 1 diabetes. Diabetes & Metabolism, 35, 353-360.

2. Daniels, T. F., Killinger, K. M., Michal, J. J., Wright, R. J. Jr. & Jiang, Z. (2009) Lipoproteins, cholesterol homeostasis and cardiac health. International Journal of Biological Sciences, 5, 474-488.

3. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. (1986) Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Study. Journal of American Medical Association, 256, 2835-2838.

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2 Funciones del colesterol

2. Funciones del colesterol

El colesterol constituye el elemento estructural básico del esqueleto de las membranas celulares. Sin su refuerzo las membranas se harían extremadamente fluidas y perderían su consistencia. El colesterol está en las membranas esterificado en su grupo hidroxilo (OH): con ácidos grasos, principalmente oleico y linoleico, o como colesterol-sulfato [1]. El grupo polar del colesterol-sulfato se dispone en una de las caras de la membrana interaccionando con otros grupos polares de esa zona, mientras que su abultada porción hidrofóbica queda embebida entre las partes apolares de los lípidos formando el esqueleto de la membrana, y cumpliendo muchas otras funciones, entre las que destacan la reducción de la permeabilidad de los protones y de los iones de sodio, y su participación en la transmisión de señales. El colesterol también es imprescindible en los procesos de fagocitosis que efectúan las células para capturar muchos nutrientes, y en general, para la función de limpieza de residuos orgánicos que hacen los macrófagos [2].

     Las membranas deben tener una estructura fluida para que las proteínas integradas en ella se puedan mover ‘en horizontal’ para interaccionar con sus ligandos y con otras proteínas. La fluidez la da la grasa insaturada (véase la sección Membranas biológicas). Con exceso de grasa saturada las membranas se hacen rígidas, pero sólo con la grasa insaturada necesaria las membranas son extremadamente fluidas, y muy sensibles a cambios de temperatura. El colesterol estabiliza la estructura de las membranas; para que tengan la estructura correcta deben tener las proporciones adecuadas de grasa saturada, insaturada y colesterol. Las membranas producidas en el laboratorio sin colesterol son inestables a cambios de temperatura modificando dramáticamente su fluidez frente a los cambios pequeños de temperatura que ocurren en el rango fisiológico.

Otras funciones metabólicas del colesterol

Además de sus funciones en las membranas celulares, el colesterol es un importante producto que el metabolismo usa como materia prima para fabricar otros compuestos:

Sales biliares

Las sales biliares son esteroides derivados del ácido cólico, que se fabrica en el hígado a partir de colesterol, y se segregan al tracto intestinal para contribuir a la digestión de las grasas.

 

Figura 2. Principales ácidos biliares: conjugados del ácido cólico con glicina y taurina.

Hormonas sexuales. Esteroides derivados del colesterol, que se fabrican en la corteza adrenal, y en las gónadas (testículos y ovarios).

Hormonas sexuales femeninas:

Estrógenos: segregadas por las células de la granulosa de los ovarios: Estradiol, y otros intermediarios y productos de su metabolismo, como Estrona y el Estriol.

Gestágenos: segregadas por el cuerpo lúteo del ovario, y por la placenta en el embarazo: la principal es la Progesterona, y también tienen cierta actividad otros intermediarios de su síntesis.

Hormonas sexuales masculinas (andrógenos). Segregadas por las células de Leydig de los testículos: La principal es la Testosterona, pero algunos intermediarios y productos de su metabolismo, como Dihidrotestosterona y la Androsterona, también tienen actividad. La testosterona es un derivado metabólico de la progesterona, y también un intermediario de la síntesis de los estrógenos, por lo que los hombres también producen progesterona, y las mujeres testosterona en pequeñas cantidades.

 

Figura 3. Principales hormonas sexuales. Femeninas: estradiol y progesterona; y masculina: testosterona

La producción de hormonas derivadas del colesterol se estimula, a su vez, por hormonas hipofisarias: las hormonas sexuales  por la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteínica (LH), y las adrenales por la hormona adrenocórticotrópica (ACTH).

Hormonas de la corteza adrenal (corticoides)

Segregadas por la corteza de las glándulas adrenales (o suprarrenales). 

Glucocorticoides. Son hormonas hiperglucemiantes porque activan la síntesis de glucosa (gluconeogénesis) principalmente en el hígado y en el riñón, a partir de aminoácidos. Las principales son Cortisona y Cortisol aunque ciertos intermediarios de su síntesis también tienen actividad. También tienen actividad antiinflamatoria y se usan como medicamentos para ese efecto, igual que algunos derivados de ellas, como la Hidrocortisona.

Mineralocorticoides. La principal es la Aldosterona, que regula la concentración de sodio y potasio en la sangre estimulando la reabsorción de sodio y la excreción de potasio por el riñón.

 

Figura 4. Principales hormonas de la corteza de las glándulas adrenales (corticoides). Mineralocorticoide (aldosterona), y glucocorticoides (cortisona y cortisol).

‘Vitamina D’ (Calciferol)

La vitamina D (vitamina D3, o Calciferol) es el precursor metabólico de la hormona Dihidroxicalciferol, que participa, con otras (Calcitonina y Paratohormona) en la regulación del tráfico de calcio, principalmente entre los huesos´, el intestino, el riñón, y la sangre. El metabolismo humano es capaz de fabricar la vitamina D (por lo cual no es estrictamente una vitamina). El calciferol de la dieta, o producido por el metabolismo, se transforma inicialmente en el hígado y posteriormente en el riñón produciéndose la hormona activa dihidroxicalciferol. El metabolismo humano fabrica calciferol de novo a partir de uno de los intermediarios de la ruta de síntesis de colesterol. Los primeros pasos de la síntesis de calciferol ocurren en el hígado, pero el último ocurre principalmente en la piel, ya que es fuertemente dependiente de los rayos solares, y es más activo en la piel muy pigmentada. Pueden verse más detalles en la sección Vitaminas y nutrientes esenciales.

 

Figura 5. Estructura de la vitamina D (calciferol) y de su derivado dihidroxicalciferol (la hormona activa descalcificante).

Haremos notar aquí, sin embargo, que el papel de la vitamina D en la regulación del tráfico de calcio no es, como se ha dicho erróneamente, “que estimule la calcificación de los huesos”, sino todo lo contrario: el dihidroxicalciferol (hormona activa derivada de la vitamina D) produce la descalcificación del hueso. Su acción consiste en aumentar la concentración de calcio en sangre activando la absorción del calcio de la dieta en el intestino y su liberación (reabsorción) desde el hueso. Este efecto, bien conocido desde la década de 1960 [3], ha sido repetidamente confirmado y pertenece desde entonces al conocimiento general; véanse, por ejemplo dos revisiones recientes [4,5]. La confusión probablemente se debe a que el hueso necesita renovar el depósito de calcio para crecer y regenerarse, y la vitamina D contribuye a este proceso aumentando el tráfico de calcio en la sangre (incluidas la absorción intestinal y la reabsorción renal), pero es muy importante tener en cuenta que, dado el papel regulador de esta vitamina, ya que es precursora de una hormona, tomarla como suplemento alimentario debe hacerse con mucha precaución y siempre bajo vigilancia médica del estado de calcificación del hueso, ya que una dosis demasiado alta producirá una descalcificación excesiva de los huesos. El pescado graso y muchos otros alimentos contienen suficiente vitamina D para cubrir las necesidades normales; véanse las secciones Alimentación y dieta, y Osteoporosis y osteopenia.

Referencias

1. Strott, C. A., and Y. Higashi. (2003) Cholesterol sulfate in human physiology: what’s it all about? Journal of Lipid Research, 44, 1268–1278.

2. Rao, M., Peachman, K. K., Alving, C. R. & Rothwell, S. W. (2003) Depletion of cellular cholesterol interferes with intracelular trafficking of liposome-encapsulated ovalbumin. Immunology and Cell Biology, 81, 415–423.

3. Fraser, D. R. (ed) (1974) The metabolism and function of vitamin D. The Biochemical Society special publications nº. 3. The Biochemical Society, London.

4. Peacock, M. (2010) Calcium Metabolism in Health and Disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 5, S23-S30.

5. Thacher, T. D. & Clarke, B. L. (2011) Vitamin D Insufficiency. Mayo Clinic Proceedings, 86, 50-60. 

 

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1 Colesterol Introducción

1. Colesterol – Introducción

El exceso de colesterol en el cuerpo es uno de los problemas de salud que más preocupa a la población porque forma placas ateroscleróticas en las paredes de las arterias que provocan problemas cardiovasculares graves. La investigación sobre el colesterol, desde principios del siglo, XX ha sido incesante.

     Aunque siempre quedan puntos por resolver, lo más esencial, que explica la mayoría de los fenómenos sobre el metabolismo del colesterol, su función y las causas de su exceso, se conoce bien, prácticamente desde hace 40 ó 50 años y los resultados que se han ido obteniendo desde entonces hasta la actualidad los han confirmado y sólo han dado más detalles sobre los procesos que se conocían, pero sin modificar su conocimiento. Suele haber polémicas entre los investigadores, sobre todo cuando un nuevo resultado obliga a cambiar un paradigma, pero esto no ha sido así en el caso del colesterol. Prácticamente no ha habido resultados que modifiquen lo que se iba conociendo desde el principio. Es importante resaltar la coincidencia de conclusiones derivadas de estudios tan distantes como experimentos de Bioquímica in vitro, y estudios nutricionales en poblaciones de humanos y animales. Como resultado de todo ello hay un consenso generalizado entre los especialistas, lo que no es corriente tratándose de un tema de tanta importancia y trascendencia y sobre el que se han hecho tantos estudios diferentes e independientes.

     No obstante, hay que lamentar una desconexión entre los resultados de la investigación y su aplicación práctica. Esta desconexión, desgraciadamente ocurre en muchos otros aspectos de la nutrición. En este caso se ha recomendado evitar los alimentos que contienen colesterol. Esto es un error. En general, tratar de combatir el exceso de colesterol evitando los alimentos que lo contengan, como tratar de combatir el exceso de peso reduciendo las calorías de la dieta, o tratar de combatir la descalcificación de los huesos tomando calcio, etc, no son buenas estrategias pues el metabolismo es mucho más complejo que una simple operación de sumar y restar. En esta sección presentamos una información documentada del metabolismo del colesterol y de la alimentación correcta que se debe seguir para evitar su exceso.

     El colesterol es uno de los productos más abundantes de la composición del cuerpo humano y de los animales, y uno de los productos más necesarios para el metabolismo y para las estructuras celulares. Una persona de 70 kg de peso tiene en su cuerpo normalmente 100 g de colesterol, en su mayor parte como componente estructural de las membranas celulares, y sólo una pequeña parte (?10%) circulando por la sangre.      El colesterol es un producto básicamente animal. Los vegetales no tienen colesterol, aunque tienen otros esteroles en sus membranas, en mucha menor cantidad, ya que su esqueleto principal está formado por celulosa.

     El colesterol es un componente habitual de la dieta, y se encuentra en prácticamente todos los alimentos de origen animal, como huevos, leche, carne, pescado, y mariscos; pero, como explicamos más abajo, aunque no se debe abusar de alimentos muy ricos en colesterol en la dieta, tampoco deben evitarse los alimentos que lo contienen, ya que el colesterol de la dieta es imprescindible para evitar su exceso.

 

Figura 1. Estructura química del colesterol libre y esterificado, como colesterol-sulfato o como éster de un ácido graso.

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Capítulos:

1 - Introducción

2 – Funciones del colesterol

3 – Transporte del colesterol – Lipoproteínas

4 - Síntesis endógena de colesterol

5 – Fuentes del colesterol endógeno

6 – Colesterol y dieta

7 – Eliminación de colesterol

8 – Nuestros complementos nutricionales para combatir el exceso de colesterol

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